Аминокислоты и их производные, используемые в качестве лекарственных средств

Рассмотрим синтез аминокислот, за исключением природных α-аминокислот, таких как β,γ,ε. В объектах живой природы такие кислоты образуются из соответствующих дикарбоновых -аминокислот:

ε- Аминокапроновая кислота (синтетическая аминокислота) в природных объектах не найдена.

ГАМК участвует в процессах высшей нервной деятельности. Недостаток ее может иметь серьезные последствия, поэтому используется как лекарственное средство (Аминалон, Гаммалон). На основе ГАМК получено несколько ноотропных препаратов, кроме того она является структурным фрагментом препарата пантогам:

β-Аланин самостоятельного значения в качестве лекарственного средства не имеет, однако используется в качестве одного из компонентов в синтезе пантотеновой кислоты.

Пантогам более эффективен, чем ГАМК, т.к. остаток пантоевой кислоты облегчает проникновение лекарственного средства через гематоэнцефалический барьер.

-Аминокапроновая кислота используется в качестве гемостатического средства. Обладает противоаллергической активностью, улучшает антитоксическую функцию печени.

Кроме самостоятельного использования, она является структурообразующим фрагментом препарата ацемин:

Препарат уменьшает экссудацию, ускоряет очищение раны от некротических масс, а также эпителизацию и регенерацию тканей.

Применяют для лечения длительного не заживающих ран, ожогов, а также при закрытых переломах (особенно при длительном несрастании костей).

Применяют в виде 5% мази, примочек; или внутрь в виде 25%-ного раствора.

У всех перечисленных аминокислот аминогруппа находиться в противоположном конце цепи от карбокси группы.

Аминокислоты такого типа также называются ω (омега)-аминокислотами.

Исходные вещества для получения ω-аминокислот

Л учшим способом получения ω-аминокислот с небольшим количеством атомов углерода (от 4 до 7) считается гидролизом соответствующих лактамов (лактамами называются циклические амиды).

γ-бутиролактам

(α-пирролидон)

Для пирролидона существует тривиальная номенклатура, отмеченная на рисунке штрихами по которой: связанный атом углерода с гетероатомом (азотом) обозначается как α.

 - капролактам

(капролактам)

Оба вещества – продукты основного органического синтеза, т.е. они выпускаются в мире сотнями тысяч тонн (из пирролидона делают поливинилпирролидон – кровезаменитель, из капролактама – капрон).

Получение пирролидона

Получение капролактама

Получение β-аланина

Наиболее часто используется метод получения β-аланина из производных акриловой кислоты. Поскольку в производных акриловой кислоты связь С=С находится в сопряжении с π электронами карбонильной группы, она поляризована и частично положительный заряд находится на β-атоме углерода.

В результате кислотного гидролиза получаются гидрохлориды аминокислот, которые очень хорошо растворимы в воде.

При использовании кислотного гидролиза возникает необходимость выделения свободных аминокислот.

Наиболее распространенным способом выделения является обработка анионитом. Он представляет собой полимерную матрицу содержащую свободные сульфогруппы. В результате обработки, которых едким натром они становятся анионами:

Наиболее часто используемым анионитом при выделении аминокислот является анионит ЭДЭ-10П.

Таким образом, свободные аминокислоты можно получить при пропускании водного раствора гидрохлорида аминокислоты через аппарат, заполненный анионитом:

Ионообменные смолы имеют небольшую емкость, следовательно, их необходимо большое количество. Это приводит к большим капитальным затратам.

Со временем происходит деструкция полимерной матрицы. Из-за этих недостатков данный метод применяется не часто и только для тех аминокислот, для которых он экономически целесообразен.

Рассмотрим еще один тип гидролиза:

Из щелочного раствора аминокислоты выделяются довольно легко, подкислением уксусной кислотой. Выход составляет около 70%.

Для получения аминокислот фармакопейной чистоты их необходимо перекристаллизовать.

Аминокислоты – хорошо растворимы в воде, плохо в спирте. Если ε-аминокапроновая кислота выдерживает нагревание, то для кристаллизации аминалона (ГАМК) нагревание недопустимо. γ-Аминомасляная кислота даже в воде циклизуется в исходный α-пирролидон при нагревании. Это приводит к понижению качества продукта, а так же к его потерям с маточными растворами.

По этой причине для получения синтетических лекарственных средств на основе ГАМК, в качестве исходного соединения используют технический продукт, т.е. продукт который не соответствует фармакопейной статье, т.к. фармакопейный аминалон стоит в 1,5 раза дороже.