Нуклеофильные реакции пиридинового кольца. Реакции n-окисей пиридинов.

Реакции электрофильного замещения пиридинового кольца протекают сложно и не имеют практического значения.

Пиридины и алкилпиридины легко дают N-окиси:

N-окиси пиридина в отличие от пиридина легко вступают в реакцию нитрования, причем единственным продуктом реакции является 4-нитропиридин-N-оксид (N-окись 4-нитропиридина).

Из N-окисей 4-нитропиридинов можно получить в зависимости от условий восстановления либо 4-аминопиридин, либо 4-нитропиридин.

N-окиси пиридинов и N-окиси алкилпиридинов по разному реагируют с уксусным ангидридом:

При наличии алкильной группы во втором или четвертом положении перегруппировка ацетокси группы, в отличие от пиридина происходит не в пиридиновое ядро, а в алкильную цепь.

При обработке N-окиси пиридина хлорангидридами фосфорных кислот образуются 2-Hal-производные.

Из 2- или- 4-оксипиридина так же могут образовываться Hal-производные.

Наиболее удобным способом получения 2-аминопиридина считается реакция Чичибабина.

2-аминопиридин хорошо диазотируется, поэтому он может служить исходным соединением при получении 2-Hal пиридинов.

2- и 4-аминопиридины в отличие от анилина тяжело алкилируются и в этом смысле по свойствам напоминают о-нитроанилин.

Получение 2-пропилпиридина.

При взаимодействии с бутил - или фениллитием α- и γ-пиколины дают пиколиллитий.

Амиды при нагревании с 5-ти сернистым фосфором образуют тиоамиды.

2- и 4-аминопиридины обладают меньшей основностью, чем 3-аминопиридин, следовательно, алкилирование галоидными алкилами протекает только в присутствии сильных оснований, например амида натрия, то есть 2- и 4-аминопиридины по своим свойствам напоминают амиды.

Супрастин

Последовательность алкилирования может быть изменена. Кроме того, синтез можно провести по другой схеме:

1.

2.

Лекарственные средства – производные пиридина, получаемые путем синтеза пиридинового кольца.

Синтез Ганча.

Большую группу лекарственных средств – производных пиридина составляет 1,4 – дигидропиридины. Они содержат алкильные заместители в положении 2- и 6-, не содержат заместители в положении 1; в положении 3 и 5 содержат сложноэфирные группы и в положении 4, к примеру, находится алкильный заместитель.

Простейшими представителями этой группы являются:

1), 2), 3) – соединения симметричны относительно положения 4, а 4) и 5) соединения построены несимметрично.

В качестве исходных соединений для получения 1,4-дигидропиридинов используются различные эфиры ацетоуксусной кислоты.

Существует 2 способа получения ацетоуксусных эфиров: либо сложноэфирный конденсацией метил- и этилацетатов, либо ацилированием спиртов дикетеном.

1,3-дикарбонильные соединения в силу того, что метиленовая группа у соседних атомов имеет 2 сильных электроноакцепторных заместителя, является сильной СН-кислотой, анионы которой достаточно стабильны и могут быть выделены в виде солей.

Сложноэфирной конденсацией получают простые эфиры – метиловый, этиловый. Более сложные эфиры или эфиры спиртов, имеющих сложное строение, получают из дикетена.

Кетен при стоянии быстро димеризуется.

Дикетен – циклический лактам, который имеет 4-х членный цикл. Он легко вступает в реакции со многими нуклеофилами и спиртами. Дикетен производится в промышленном масштабе.

Сложные эфиры получают при ацилировании спиртов дикетеном:

Диэтон

Наряду с реакцией конденсации при повышенной температуре имеет место реакция Михаэля. В результате образуется продукт присоединения 2-х молекул ацетоуксусного эфира к альдегиду.

На следующей стадии из образовавшегося 2,6-дикетона получают имин, насыщая массу сухим газообразным аммиаком:

Диэтон в виде 5%-ной мази обладает радиозащитными свойствами. Применяют с профилактической и лечебной целью для защиты кожных покровов больных при лучевой терапии, а также в качестве профилактического средства защиты кожи рук персонала, работающего с источниками ионизирующего излучения.

Нифедипин

Никардипин