Некоторые лекарственные средства, получаемые на основе β-пиколина

Структурная формула	Название
	Никотиновая кислота
	Никотинамид
	Никофлекс
	Никодин
	Феррамид
	Кордиамин
	Пикамилон
	Никорандил

Некоторые лекарственные средства, получаемые на основе γ-пиколина

Структурная формула	Название
	Изониазид
	Фтивазид
	Салюзид
	Салюзид растворимый
	Метазид
	Ниаламид
	ИНГА

Некоторые лекарственные средства, производные 2,6-лутидина

Структурная формула	Название
	Пармидин
	Клопамид

Некоторые лекарственные средства, получаемые на основе пиридина

Структурная формула	Название
	Супрастин

В состав некоторых лекарственных средств входят пиперидин . Он используется в качестве функциональной группы по аналогии с часто встречающимся в лекарственных средствах:

П роизводные изоникотиновой кислоты составляют значительную долю лекарственных средств на основе γ-пиколина, причем общим структурным фрагментом для них является изониазид:

Большое разнообразие производных связано с тем, что производные изоникотиновой кислоты используются в качестве лекарственных средств против туберкулеза.

Все производные лутидина содержат гидрированный пиридиновый цикл.

Производные пиридина – это 2 и 4 замещенные производные.

Реакции характерные для соединений пиридинового ряда.

1. Реакции боковых алифатических цепей.

2. Реакции функциональных производных.

3. Реакции нуклеофильного замещения.

4. Реакции гидрирования.

Боковые цепи, т.е. алифатические заместители в пиридиновом кольце ведут себя аналогично соответствующим производным толуола 2- и 4- замещенные пиридины (α и γ-пиколины) по своей реакционной способности напоминают соответствующим образом замещенные нитротолуолы.

Реакции, которые имеют наиболее практическое значение в синтезе при получении различных производных и синтетических лекарственных средств, являются реакции окисления боковых цепей до соответствующих карбоновых кислот.

Все эти кислоты по своей сути являются аминокислотами.

Ближе всего по свойствам к аминокислотам (природным) никотиновая кислота, которая хорошо растворима в воде и как следствие не очень хорошо выделяется. Аналогичны ей по свойствам алкилпиридиновые кислоты.

Пиколиновая и изоникотиновая кислоты легко выделяются из реакционной массы, следовательно, с их выделением проблем не возникает.

Общим методом получения пиридинкарбоновых кислот является окисление боковых цепей.

Для получения никотиновой кислоты сейчас используется β-пиколин. В качестве окислителей могут быть использованы: HNO₃, Na₂Cr₂O₇ в нейтральной среде. Лучшим окислителем для ее получения является KMnO₄.

Перманганат дает самый высокий выход при окислении, и при этом не образуется окрашенных смолистых примесей.

Очень перспективным для промышленного использования считается метод окислительного аммонолиза, который состоит в том, что смесь NH₃, воздуха и соответствующего метилароматического соединения:

Пропускается в парах над катализатором (W, соли V, окислы переходных металлов). Образуется при этом нитрил никотиновой кислоты. Метод хорош всем, кроме того, что в качестве побочной реакции при окислительном аммонолизе протекает деметилирование.

Образующийся метан может вступать сам по себе в реакцию окислительного аммонолиза.

При этом в качестве побочного продукта образуется синильная кислота. Учитывая соотношение аммиачно-воздушный смеси и соответствующего пиколина, выделяется большой объем хвостовых газов после реакции, которые очень сильно разбавлены азотом, следовательно, удаление синильной кислоты из хвостовых газов становится задачей практически неразрешимой.

Благодаря тому, что аппаратурное оформление достаточно громоздкое, этот процесс внедрить в промышленное производство достаточно проблематично.

Изоникотиновая кислота может быть получена окислением γ-пиколина:

и кроме того окислением оксиметильных производных, которые получаются по реакции γ-пиколина с формальдегидом:

Никотиновая и изоникотиновая кислоты ведут себя в синтезе аналогично соответствующим бензойным кислотам, т.е. они легко этерифицируются спиртами в присутствии кислых катализаторов (H₂SO₄, HCl сухой).

Подобно α-аминокислотам они легко дают эфиры при добавлении в спиртовый раствор кислоты хлористого тионила.

Эфиры после завершения реакции и нейтрализации кислого катализатора выделяют перегонкой.

Все пиридинкарбоновые кислоты легко дают Сl-ангидриды. Они и используются в основном в качестве промежуточных продуктов, и в синтезе замещенных никотинамидов.

Нитроэфир обладает сосудорасширяющим действием.

Никотинамид в качестве исходного соединения для синтеза лекарственных соединений берут технический.Никотин амид дает комплекс с FeCl₂. Может реагировать с формальдегидом.

Комплекс с железом и метилольное производное, кристаллические вещества, хорошо выделяются из реакционной массы и хорошо перекристаллизовываются.

Если амид полифункциональный, он способен реагировать по второй лекарственной группе.

Гидразид получают нагреванием эфира либо с безводным гидразином, либо с гидразингидратом в спирте. В результате образуется гидразид изоникотиновой кислоты, который используется в качестве противотуберкулезного средства.

Так как в гидразиде 2 атома, у одного из них реакционная способность (нуклеофильность) снижена, а у второго достаточно высокая, и как следствие этого гидразиды способны легко конденсироваться с альдегидами.

В этой связи на основе изониазида достаточно много лекарственных средств его производных.

Конденсацию с альдегидами проводят при нагревании в спирте.

Ниаламид

В качестве исходных соединений в синтезе используют: бензиламин; хлорангидрид β-хлорпропионовой кислоты.

Хлорпропионовую кислоту в промышленности получают из акролеина или акрилонитрила:

а)

б)

Затем реакцией с тионилхлоридом получают хлорангидрид:

Бензиламин получают из бензилхлорида:

а)

б)

Последний метод получения бензиламина имеет недостаток, а именно: в результате реакции образуются примеси дибензил и трибензиламина:

Следующей стадией синтеза является ацилирование бензиламина.

Реакцию проводят в двух фазной системе.

На последней стадии проводят алкилирование гидразида. Галоген в β-положении достаточно легко отщепляется.

Большинство лекарственных соединений производных лутидинов получают на основе их частично или полностью окисленных производных.

Пармидин

В качестве исходного соединения в синтезе используется пиридин-2,6-дикарбоновая кислота.

Этерификацию проводят в спирте, в качестве катализатора используют сухой HCl, H₂SO₄ или SOCl₂. По завершении этерификации массу обрабатывают содовым раствором для снятия протона с азота и получения диэфира в виде основания.

На следующей стадии проводят восстановление диэтилового эфира пиридин-2,6-дикарбоновой кислоты до 2,6-диоксиметилпиридина. Реакцию проводят в спирте, в качестве восстановителя используют NaBH₄.

На заключительной стадии проводят реакцию с метилизоцианатом в результате получают дикарбонильное производное.

Клопамид