2. Генные мутации

Генные мутации связаны с изменением последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК, это результат «ошибок», возникающих в процессе удвоения молекул ДНК.

Последствия генных мутаций – разнообразные изменения морфологических, физиологических и биохимических признаков.

Типы генных мутаций:

Замена азотистых оснований (миссенс-мутации);

Мутации типа «сдвиг рамки считывания» - вставки (инсерции) и выпадения (делеции) нуклеотидов в молекуле ДНК;

Мутации, связанные с изменением порядка нуклеотидных последователь-ностей в пределах гена (инверсии- поворот на 180⁰).

Замена пар нуклеотидов:

До мутации

ДНК - АГА-ТГА-ЦАТ-ГАТ-Г…

и-РНК - УЦУ-АЦУ-ГУА-ЦУА-Ц…

Белок - сер – тре – вал - лей -…

После мутации: Г Т во 2-м кодоне

ДНК - АГА-ТТА-ЦАТ-ГАТ-Г…

и-РНК- УЦУ-ААУ-ГУА-ЦУА-Ц…

Белок- сер – асн – вал – лей - …

Возможно образование стоп-кодона.

Результатом миссенс-мутации являются:

серповидно-клеточная анемия (замена глутаминовой кислоты в молекуле HbA на валин в 6-м положении в молекуле HbS);

различия по инсулину: треонин в 30 положении β-цепи - инсулин человека; аланин – инсулин свиньи; серин – инсулин кролика; α-цепь у всех одинакова;

Образование стоп-кодона приведет к прерыванию синтеза пептидной цепи.

Мутации типа «сдвиг рамки считывания» - делеции

Вставки (инсерции) вызывают аналогичные изменения рамки считывания, только в другую сторону.

Примеры мутации «сдвиг рамки

считывания»:

- миодистрофия Дюшенна и Беккера;

- муковисцидоз и др.

Генные мутации по типу инверсии нуклеотидных последовательностей в гене происходит вследствие поворота участка ДНК на 180⁰.

Результатом мутации является нарушение считывания информации и изменение аминокислотной последовательности белка.

3. Типы геномных и хромосомных мутаций, механизмы их возникновения.

Геномные мутации -

Мутации, приводящие к изменению числа хромосом:

- полиплоидия,

- анеуплоидия,

- гаплоидия.

Кариотип человека ♀

Кариотип человека

Полиплоидия – увеличение числа хромосом, кратное гаплоидному набору: 3n, 4n, 5n, до 10 и более раз (в норме у большинства организмов набор диплоидный – 2n). Не встречается у человека.

Анеуплоидия – изменение числа хромосом, не кратное гаплоидному набору:

моносомия (по аутосомам – летальна),

полисомия,

Нуллисомия (летальна).

Например, трисомия по 21 хромосоме (синдром Дауна), кариотип 47,ХХ(ХУ),21+; трисомия по 13 хромосоме (синдром Патау), кариотип 47,ХХ(ХУ), 13+ и т.д.

Анеуплоидии по половым хромосомам:

Моносомия по Х-хромосоме – 45,Х0 – синдром Шерешевского-Тернера.

Трисомия по Х-хромосоме, кариотип 47,ХХХ; или полисомия по Х – 48,ХХХХ и т.д.

Синдром Клайнфелтера – 47,ХХУ; 48,ХХХУ и т.д.

Полисомия по У-хромосоме – 47,ХУУ; 48,ХУУУ и т.д.

Синдром трипло-Х

Механизмы геномных мутаций

Оплодотворение яйцеклетки двумя сперматозоидами (триплоидия),

Оплодотворение яйцеклетки сперматозоидом с диплоидным набором хромосом (триплоидия),

Нерасхождение хромосом в процессе овогенеза - яйцеклетки 2n2c (триплоидия),

Полиплоиды не жизнеспособны.

Механизмы возникновения анеуплоидии (трисомии, полисомии):

- нерасхождение гомологичных хромосом в анафазе 1 мейоза;

- нерасхождение хроматид в анафазе 2 мейоза.

В результате гамета будет иметь одну или несколько хромосом с лишней хромосомой, т.е. 24, 25, 26 и т.д. хромосом.

При оплодотворении зигота будет иметь 47, 48, 49 и т.д хромосом.

Например, при синдроме Дауна:

P: ♀ 46, ХХ, 21,21 х ♂ 46,ХУ, 21,21

G: 24,Х,21,21 23,Х,21

22Х,0 23,У,21

F: 47,ХХ,21,21,21; синдром Дауна-47,ХХ,21+

47,ХУ,21,21,21; синдром Дауна-47,ХУ,21+

45,ХХ,21,0; нуллисомия 21, леталь

45,ХУ,21,0. нуллисомия 21, леталь

Хромосомные перестройки:

- Делеции,

- Дупликации,

- Транслокации,

- Инверсии.

Механизмы возникновения хромосомных перестроек

Неравный кроссинговер в профазе мейоза – 1

Делеция 5, инверсия 7

Образование дупликации (А) с инверсией (Б)

Реципрокная транслокация (А), образование дицентрика (Б)

Образование робертсоновской транслокации с сохранением одной (а) или двух центромер (б)

4. Антимутационные механизмы.

1. Вырожденность генетического кода,

2. Парность хромосом в диплоидном кариотипе;

3. Экстракопирование генов (наличие в генотипе нескольких десятков или сотен копий генов);

4. Функциональная неравнозначность замен аминокислот в полипептиде;

К антимутационным механизмам относится:

Парность хромосом,

Повторы некоторых генов (экстракопии), напр., гены тРНК,рРНК, гистоновых белков хроматина,

Триплетность и вырожденность генетического кода.

Напр., β-полипептид гемоглобина кодируется фрагментом ДНК из 438 нуклеотидов. Около 25% замен одного из них не вносит искажений в аминокислотную последовательность, а 2-3% приводят к образованию укороченного пептида в связи с преждевременной терминацией синтеза иРНК. Оставшиеся 73% приводят к замене одного аминокислотного остатка.

Наименее эффективны замены третьего нуклеотида в кодоне, 64% которых происходят без искажения смысла.

Замены второго нуклеотида приводят к мутациям в 100% случаев.

При замене аминокислот в белке, сходных по своим свойствам, могут не изменить свойства белка.

Например, мутантные гемоглобины S и С отличаются от нормального замещением глутаминовой кислоты в 6-м положении на валин и лизин. В первом случае замена резко нарушает свойства гемоглобина, приводит к серповидно-клеточной анемии. Во втором – малокровие легкой степени.

Репарация структуры ДНК:

1. путем вырезания (эксцизионная, дорепликативная репарация ДНК).

Нарушение процесса репарации под влиянием УФО приводит к заболеванию «пигментная ксеродерма».

Благодарю за внимание

• Медицинская биология

• План:

1. Биология и медицина.

2. Уровни организации и свойства живых систем.

3. Клетка - элементарная биологическая система.

1. Биология и медицина.

• Биология (от греч. bios - жизнь, logos - учение) - учение о жизни, о живых системах

(Ж.-Б. Ламарк, 1802).

• Предметом биологии является жизнь во всех ее проявлениях, т.е. строение, физиология, индивидуальное (онтогенез) и историческое (филогенез) развитие организмов, их взаимоотношение друг с другом и с окружающей средой.

Биология - комплексная наука, включающая классические науки:

• ботанику,

• зоологию,

• анатомию,

• физиологию,

• микробиологию,

• общую биологию и др.

В ХХ в. происходит дифференциация и специализация биологических наук. Возникли новые отрасли биологии:

• цитология,

• молекулярная биология,

• генетика,

• радиобиология,

• вирусология,

• этология,

• эмбриология,

• биология развития,

• экология,

• эволюционная теория и др.

• Биология является теоретической базой медицины

• Новейший этап в развитии биологии - это возникновение и бурное развитие молекулярной биологии и генной инженерии, что позволило разработать принципиально новые подходы к лечению наследственных заболеваний – генотерапии и клеточной терапии.

• Высокий уровень развития биологии служит необходимым условием развития и повышения эффективности всей медицины: диагностики, лечения и профилактики большинства заболеваний.

• Знание биологии необходимо врачу любой специальности, поскольку человек - это часть природы. Но человек и социальное существо, т.е. биосоциальное существо. Поэтому на здоровье человека оказывают большое влияние социальные факторы (социальные болезни).

Курс биологии в медицинском вузе включает:

• цитологию

• генетику,

• биологию развития (онтогенез),

• основы экологии с паразитологией,

• сравнительную (эволюционную) анатомию,

• антропогенез.