Регуляция глюконеогенеза происходит с участием гормонов и с участием метаболитов.
Гормональная регуляция. Глюкокортикоиды проникают в клетку, усиливают биосинтез ферментов глюконеогенеза, способствуют повышению уровня сахара в крови.
Метаболическая регуляция. Ацетил-КоА стимулирует пируваткарбоксилазу, осуществляющую реакцию превращения пирувата в ЩУК и далее в глюкозу. АТФ участвует в процессах карбоксилирования, стимулирует глюкозо-6-фосфатазу и фруктозо-1,6-бисфосфатазу, усиливает процессы глюконеогенеза. Витамин Н (биотин) – кофермент пируваткарбоксилазы. Фруктозо-2,6- дифосфат ингибирует фруктозо-1,6-бисфосфатазу.
Цикл Кори. В процессе анаэробного гликолиза в скелетных мышцах образуется лактат, который выходит из клеток в кровь, доставляется в печень, где включается в реакции глюконеогенеза с образованием глюкозы. Глюкоза выходит в кровь, доставляется к тканям, где используется как источник энергии. Цикл Кори выполняет две важные функции: 1) обеспечивает утилизацию лактата в реакциях глюконеогеназа; 2) предотвращает накопление лактата и развитие лактоацидоза (смещение рН в кислую сторону)
56. Глюконеогенез у детей. Лабильность этого процесса у ребенка.
57. Свойства и распространение гликогена как резервного полисахарида. Биосинтез гликогена, мобилизация гликогена. Регуляция обмена гликогена гормонами и аллостерическая регуляция. Особенности распада гликогена в печени и мышцах. Гликогенозы и агликогенозы
Гликоген – высокомолекулярный полимер, построенный из остатков глюкозы, связанных α-1,4- и α-1,6-гликозидными связями. В большом количестве содержится в печени и мышцах. Гликоген упакован в гранулы, размер которых 100 – 400 А. В гранулах находятся ферменты синтеза и распада гликогена. Распад гликогена происходит в интервалах между приемами пищи; этот процесс ускоряется при физических нагрузках. Гликогенолиз происходит за счет отщепления остатков глюкозы в виде глюкозо-1-фосфата. Фермент гликогенфосфорилаза расщепляет α-1,4-гликозидные связи в гликогене в результате остаются 4 остатка глюкозы до места ветвления (α-1,6-гликозидная связь). Олигосахаридтрансфераза переносит фрагмент гликогена (состоящий из трех остатков глюкозы) на неразветвленный участок цепи, остается один остаток глюкозы, связанный α-1,6-гликозидной связью. Фермент α-1,6-глюкозидаза отщепляют мономерный остаток глюкозы. Суммарная реакция: Глюкозо-1-фосфат изомеризуется в глюкозо-6-фосфат под действием фосфоглюкомутазы. Образующийся глюкозо-6-фосфат вступает в реакции гликолиза (или пентозного цикла) клеток мышц и мозга, а в клетках печени, почек и кишечника происходит дефосфорилирование глюкозо-6-фосфата с образованием глюкозы и фосфорной кислоты (под действием фермента глюкозо-6-фосфатазы). Далее глюкоза поступает в кровь и разносится с кровью к тканям. Гормональная регуляция обмена гликогена осуществляется адреналином, глюкагоном и инсулином. Адреналин и глюкагон активируют распад гликогена и тормозят его синтез. Гормональная регуляция опосредуется общими механизмами через ц-АМФ, который активирует цитозольные ферменты протеинкиназу, киназу фосфорилазы и киназу гликогенсинтазы. Киназы при участии АТФ фосфорилируют ферменты гликогенфосфорилазу и гликогенсинтазу. Фосфорилаза активна в фосфорилированном состоянии, поэтому под действием адреналина и глюкагона активируется распад гликогена, а гликогенсинтаза, напротив, в фосфорилированном состоянии становится неактивной, поэтому синтез гликогена под действием адреналина и глюкагона тормозится. Под действием инсулина активируются ферменты фосфодиэстераза и фосфопротеинфосфатазы. Фосфодиэстераза разрушает ц-АМФ; фосфопротеинфосфатазы катализируют дефосфорилирование ферментов гликогенфосфорилазы и гликогенсинтазы. Фосфорилаза в дефосфорилированном состоянии становится неактивной и процесс распада гликогена прекращается, а гликогенсинтаза, напротив, активируется, поэтому под действием инсулина активируется синтез гликогена.
Заболевания, связанные с обменом гликогена: гликогенозы и агликогенозы.
1. Болезнь Гирке (недостаток глюкозо-6-фосфатазы печени). Клиническая картина: увеличение печени уже в период новорожденности, гипогликемия между приемами пищи, гипогликемия, сохраняющаяся при действии адреналина и глюкагона, нарушение жирового обмена (усиливается отложение жира в подкожной клетчатке и внутренних органах).
2. Болезнь Форбса-Кори (дефицит фермента амило-1,6-глюкозидазы печени): неполное расщепление гликогена, гепатомегалия, мышечная слабость, гипогликемия. Эта болезнь не угрожает жизни ребенка, хотя может привести к задержке физического развития и полового созревания. У некоторых больных в подростковом возрасте отмечается умеренная миопатия, т.к. понижена мышечная утилизация гликогена.
3. Болезнь Андерсена (недостаток активности «ветвящего» фермента в печени): гепатоспленомегалия, цирроз печени, прогрессирующая печеночная недостаточность - длинные неразветвленные цепи плохо разрушаются; развивается цирроз печени. Эта болезнь встречается крайне редко и всегда приводит к ранней смерти.
4. Болезнь Херса (недостаток активности печеночной фосфорилазы): гепатомегалия, умеренная гипергликемия, ацидоз. Данная патология встречается крайне редко и только у мальчиков.
5. Болезнь Мак-Ардля (недостаток мышечной фосфорилазы): спазмы мышц при нагрузке, преходящая миоглобинурия. Агликогенозы – наследственное заболевание, вызванное дефектом гликогенсинтазы. В печени почти или полностью отсутствует гликоген, выражена гипогликемия (0,39 – 0,67 ммоль/л). Характерный симптом – у детей судороги обычно по утрам. Их можно предупредить частым кормлением ночью. Гипогликемия новорожденных. Наблюдается у всех новорожденных из-за прекращения поступления крови через плаценту (преходящая гипогликемия). Коррекция происходит быстро и самостоятельно. У новорожденных, матери которых страдают сахарным диабетом, может быть тяжелая гипогликемия – проявление функционального гиперинсулинизма, устраняемое только введением глюкозы
58. Своеобразие метаболизма гликогена в печени у ребенка. Патология обмена гликогена (гликогенозы).
Биосинтез гликогена. При голодании гликоген распадается до небольшого фрагмента, содержащего 4-6 остатков глюкозы, связанных α-1,4-гликозидными связями. Этот фрагмент гликогена называется «затравкой» (или праймером); на нем начинается процесс биосинтеза гликогена. Глюкоза вступает в синтез гликогена в «активной» форме УДФ-глюкозы. В период пищеварения глюкоза поступает в клетку и фосфорилируется с образованием глюкозо-6-фосфата под действием фермента гексокиназы (или глюкокиназы в печени), затем изомеризуется в глюкозо-1-фосфат под действием фосфоглюкомутазы. Глюкозо-1-фосфат превращается в УДФ-глюкозу под действием фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Реакция, катализируемая гликогенсинтазой, возможна лишь в том случае, когда в цепи «затравки» гликогена содержится более 4-6 остатков глюкозы:
УДФ-глюкоза + гликоген (n) → гликоген (n+1) + УДФ, где n ≥ 4-6.
УДФ-глюкоза взаимодействует с нередуцированным остатком цепи. Ветвление гликогена осуществляется ферментом амило-1,4-1,6-глюкозилтрансферазой («гликогенветвящий» фермент). Этот фермент присоединяет полисахаридную цепочку (n ≥7) с помощью α-1,6-гликозидной связи (точка ветвления). В месте ветвления находится 10-12 остатков глюкозы, от ближайшего места ветвления не менее 4 остатков глюкозы.
Значение ветвления: увеличивается растворимость, ускоряется рост полисахаридной цепи.
59. Регуляция углеводного обмена: саморегуляция, нейрогуморальная регуляция. Механизм действия глюкозы, адреналина, инсулина и глюкокортикоидов на обмен углеводов. Уровень глюкозы крови в норме. Гипергликемия и гипогликемия. Нарушения обмена углеводов при сахарном диабете. Биохимическая диагностика сахарного диабета
В регуляции постоянства концентрации сахара в крови главную роль выполняет печень. При избыточном поступлении углеводов в организм в печени происходит накопление гликогена, а при недостаточном поступлении, наоборот, гликоген, в ней распадается до глюкозы. Таким образом поддерживается нормальное количество сахара. Постоянство содержания глюкозы в крови, гликогена в печени регулируется нервной системой. На обмен углеводов оказывает влияние кора больших полушарий головного мозга. Доказательством этого является повышение сахара в моче у студентов после трудного экзамена. Центр углеводного обмена находится в гипотоламусе и продолговатом мозге. Влияние гипоталамуса и коры больших полушарий на углеводный обмен осуществляется преимущественно посредством симпатической нервной системы, которая вызывает усиленную секрецию адреналина надпочечниками. Большое значение в углеводном обмене имеют железы внутренней секреции — поджелудочная, щитовидная, надпочечники, гипофиз и др., которые под действием ЦНС регулируют ассимиляцию и диссимиляцию углеводов. Гормон поджелудочной железы инсулин переводит глюкозу в гликоген и тем самым уменьшает количество сахара в крови. Адреналин и гликогон увеличивают расщепление гликогена в печени, в мышцах, вследствие чего увеличивается содержание сахара в крови. Следовательно, инсулин — это сахаропонижающий гормон, гликогон — сахароповышающий. При снижении концентрации сахара в крови возбуждается центр углеводного обмена в гипоталамусе, который дает импульсы поджелудочной железе, и она увеличивает выработку глюкагона до тех пор, пока содержание глюкозы за счет распада гликогена не увеличится до нормального уровня.