Литература

ИЛ.Конорова, Н.Н.Вейко Эмоциональный стресс изменяет концентрацию и состав циркулирующей в плазме крови внеклеточной ДНК у крыс в норме и при церебральной ишемии Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2012, Том 153, № 3, С.281-285.

3. ЖанатаевА.К., Дурнев А.Д., Середенин СБ. //Вести. РАМН. 2002. № 2. С. 45-49.

4. Ишель Ф.И., Прихожан Л.М., Геворкян ИМ. и др. // Бюл. экспер. биол. 1993. Т. 116, № 9. С. 307-309.

7. Мороз В.В., Решетняк В.И.. Муравьева М.Ю. и др. // Общая реаниматол. 2008. № 1. С. 7-11.

8. Середенин СБ., Бадыштов Б.А., ЕгоровД.Ю. // Бюл. экспер. биол. 1989. Т. 108, № 7. С. 46-48.

9. Середенин СВ., Дурнев А.Д., Ведерников А.А. // Бюл. экспер. биол. 1980. Т. 90, № 7. С. 91-92.

11.Dimitroglou Е., Zafiropopulou М., Messini-Nikolaki N. et ah // Int. J. Hyg. Environ. Health. 2003. Vol. 206. N 1. P. 39-44.

12. Ohta Y., Chiba S., Tada M. et al. // Redox Rep. 2007. Vol. 12, N 3. P. 139-147.

В настоящее время показано, что одним из неспецифических проявлений стресса является активация ферментов фосфолипаз, липаз и перекисного окисления липидов клеточных и субклеточных мембран /37-39/. Благодаря стресс-реакции организм мобилизует все свои резервные возможности, тогда как механизмы, не имеющие значения в данный момент угнетаются. Таким образом, происходит приспособление организма к изменяющимся условиям окружающей среды. По представлению Г.Селье /35, 36/ любой стрессор, действуя на аденогипофиз, усиливает секрецию кортикотропина, который стимулирует функцию коры надпочечников. При этом увеличивается секреция глюкокортикоидных гормонов, которые имеют важное значение в повышении резистентности организма. Так в эксперименте показано, что после удаления у животных надпочечников или аденогипофиза резко снижается устойчивость организма к любому неблагоприятному фактору /40/. В то же время предва-рительное введение животным глюкокортикоидных гормонов или кортико-тропина повышает резистентность организма к воздействию стрессора. Отсюда сделано заключение, что кортикотропин и глюкокортикоидные гормоны являются адаптивными гормонами. Поэтому Г.Селье /35/ стресс-реакцию назвал «общим адаптационным синдромом» (ОАС) и выделил соответствующие стадии. Г.Селье подчеркивает: «Период детства-стадия тревоги характеризуется низкой резистентностью, повышенными ответами на любые стимулы, период взрослого состояния-стадия резистентности характеризуется выраженными приспособительными реакциями и нарастанием резистентности и, наконец, старость-стадия истощения характеризуется потерей адаптационной способности, развитием истощения и конечным итогом-смертью»

Таким образом, при стресс-реакции повышается резистентность организма к неблагоприятным факторам окружающей среды. Это повышение резистентности организма происходит не только к действующему стрессору, но и к другим неблагоприятным факторам /41-43/. На этом основаны терапевтические эффекты нетрадиционных методов терапии. Регулярное действие на организм слабых и небольших раздражителей (холодный душ, физическая нагрузка) постоянно поддерживает нейро-эндокринные системы в готовности к приспособительным реакциям /44/.

Недостаточность адаптивных механизмов и стресс-реакции может привести к развитию болезней дезадаптации. Так, на экспериментальных животных пока-зано, что введение больших доз минералокортикоидов приводит к развитию артериальной гипертензии, нефросклероза, гиалиноза органов, усиливает воспаление. Введение глюкокортикоидов угнетает воспаление, подавляет иммунные процессы вызывает язвенное поражение желудка и 12-перстной кишки, возникает возможность развития некроза миокарда. При недостаточности коры надпочечников снижается резистентность организма даже к слабым неблагоприятным факторам окружающей среды. Возникают так называемые болезни дезадаптации – ревматизм, бронхиальная астма, болезни сердечно-сосудистой системы, кожные болезни и др. /45-47/.

По Г.Селье общий адаптационный синдром это реакция системы гипофиз-кора надпочечников. В настоящее время эта концепция получила дальнейшее развитие и стресс-реакция рассматривается как сложная нервно-гуморальная реакция организма, в котором принимают участие нервная и эндокринные системы. На любой раздражитель окружающей среды происходит возбуждение центральной нервной системы, коры больших полушарий, лимбической системы, симпатоадреналовой системы, вегетативных центров гипоталамуса /47-49/. В результате этого, образующиеся медиаторы, регуляторные малые пептиды и либерины, статины способствуют развитию нервно-эндокринных реакций. У человека, благодаря наличию второй сигнальной системы, психические переживания, психические травмы, отрицательные и положительные эмоции могут быть опосредованы через вторую сигнальную систему. Изменения функциональной активности коры через подкорковые образования, прежде всего через лимбическую систему головного мозга и гипоталамус, мобилизует эндокринную систему в стресс-реакции.

Систематизируя данные литературы и многолетних собственных иссле-дований, Пшенникова М.Г.\42\ приводит следующие данные: Стресс-система состоит из центрального звена и двух периферических ветвей, которые осуществляют связь центрального звена со всем организмом. Центральное звено находится в головном мозге: в гипоталамусе и др. отделах ствола мозга. Гипоталамус ответственный за нервную регуляцию эндокринных желез запускает работу стресс-системы. Центральное звено стресс-системы объеди-няет три основных группы нейронов: нейроны паравентрикулярного ядра гипоталамуса, вырабатывающие кортикотропин-либерин факторы (КТГ), стимулирующие секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) в гипофизе и тем самым активирующим гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему; нейроны паравентрикулярного ядра гипоталамуса (АВ-нейроны), вырабатывающие гормон вазопрессин; нейроны (НА) синтезирующие катехоламины, главным образом норадреналин в стволе мозга; в гипоталамусе и др. отделах; ключевую роль играет центр НА-нейронов – синее пятно.

Периферические ветви стресс-системы представлены двумя основными отделами: 1) гипоталамо-гипофизарно-адреналовой осью, которая активируется кортикотропин-либерин фактором и конечным продуктом которой являются гормоны глюкокортикоиды, выделяющиеся из коры надпочечников под влиянием АКТГ; 2) симпатико-адреналовой осью, в которую входит симпатическая нервная система и мозговой слой надпочечников; конечным продуктом этой системы являются катехоламины –адреналин и норадреналин /42, 50, 51, 52/. Роль парасимпатической нервной системы при стрессе не достаточно изучена. Вместе с тем установлено С.О. Тапбергеновым /3,270/ адрено-тиреоидное звено (система) стресс-системы.

Стресс-система регулируется двумя основными путями: саморегуляции и механизмом внешней регуляции. Саморегуляции реализуется за счет влияния друг на друга компонентов самой системы. Так между КРГ и НА-нейронами существует прямая и обратная связь. По принципу обратной связи гормоны, вырабатываемые в системе, ограничивают свою собственную продукцию. Кроме того, глюкокортикоиды ограничивают активность норадреналинового звена стресс-системы, угнетая синтез, высвобождение и обратный захват НА в симпатических нейронах.

Механизм внешней регуляции осуществляется модуляторными регуля-торными системами, не входящие в стресс-систему, но тесно с ней связанными. Это так называемые стресслимитирующие системы, которые способны ограни-чивать активность стресс-системы и чрезмерную стресс-реакцию на центральном и периферическом уровне регуляции /53, 50, 54/. К основным центральным стресс-лимитирующим системам относятся ГАМК-ергическая система (система нейронов, продуцирующих гамма-аминомасляную кислоту- ГАМК, оказывающую тормозное действие на нейроны головного и спиного мозга) и опиоидергическая система, объединяющая нейроны в гипоталамусе и секреторные клетки в гипофизе, продуцирующие опиоидные пептиды (ОП), также оказывающее тормозное влияние. КРГ, АВ- и НА-нейроны стресс-системы взаимосвязаны с ГАМК и ОП-нейронами. Выделяющиеся при активации стресс-системы НА, КРГ и АВ стимулируют ГАМК- и ОП-нейроны, они секретируют ГАМК и ОП, которые в свою очередь ограничивают активность стресс-системы в целом. В регуляции стресс-системы участвуют также и другие нейропептиды. Важная роль отводится субстанция Р, которая образуется в гипоталамусе и амигдале и оказывает тормозное действие на КРГ-нейроны и секрецию КРГ. В надпочечниках субстанция Р модулирует высвобождение из них катехоламинов, уменьшает выброс этих гормонов при стрессе, угнетает стрессорную гипертензивную реакцию и повышает устойчивость к эмоциональному стрессу. Действие стресс-системы на уровне органов и тканей ограничивают системы «локальной» регуляции-локальные стресс-лимитирующие системы, т.е. системы простагландинов, аденозина, ОП, и других соединений в самих органах и периферических нейроэндокринных органах. Они угнетают высвобождение катехоламинов из нервных окончаний и надпочечников и действие этих моноаминов; тем самым они уменьшают активацию свободнорадикального окисления и ограничивают чрезмерную стресс-реакцию и ее повреждающее действие на органы и ткани. Также к локальным стресслимитирующим системам относятся антиоксидантные системы в органах и тканях, включающие в себя антиоксидантные ферменты (каталазу, супероксиддисмутазу и глутатионпероксидазу), а также антиокси-данты -альфа-токоферол (вит. Е), вит.А, аскорбиновую кислоту и др. /50, 53/.

В последнее время появились экспериментальные и теоретические данные, позволяющие причислить к стресслимитирующим системам также систему генерации окиси азота (NO), которая влияет на интенсивность стресс-реакции путем ограничения активности стресс-системы.

Важно отметить, что стресс не только вызывает активацию стресс-лимитурующих систем, но и приводит к повышению их мощности.

Таким образом, стресс-реакция реализуется с помощью изменения продукции медиаторов и гормонов компонентами стресс-системы и сопряженными с ней структурами стресслимитирующих систем организма.

Нарушение регуляции стресс-системы, в значительной мере связанное с недостаточностью стресслимитирующих систем, приводит не только к нарушению реакции организма на стресс, но и к возникновению психических, эндокринных заболеваний, болезни системы крови, кровообращения, иммунной системы, обмена веществ или к формированию предрасположенности к этим заболеваниям Отсюда очевидно, что устойчивость к стрессорным повреж-дениям определяется соотношением активности стресс-системы и стресс-лимитирующих систем, которое формируется как на основе генетических особенностей организма, так и в процессе жизнедеятельности под влиянием различных факторов

По данным /50, 42/ определяются 5 основных, сопряженных друг с другом эффектов стресс-реакции, за счет которых формируется «срочная» адаптация к факторам среды на уровне систем, органов, клеток, и которые могут превращаться в повреждающие эффекты стресс-реакции. Первый адаптивный эффект стресс-реакции состоит в мобилизации функции и органов и тканей путем активации механизма стимуляции клетки, а именно, увеличения концентрации в цитоплазме универсального мобилизатора функции – кальция, а также путем активации ключевых ферментов – протеинкиназ. Второй адаптивный эффект стресс-реакции состоит в том, что «стрессорные» гормоны – катехоламины, вазопрессин и др. – прямо или опосредовано через соответствующие рецепторы активируют липазы, фосфолипазы и увеличивают интенсивность свободнорадикального окисления. Третий адаптивный эффект стресс-реакции состоит в мобилизации энергетических и структурных ресурсов, что выражается в увеличении в крови концентрации глюкозы, жирных кислот, нуклеидов, аминокислот, а также в мобилизации функции кровообращения и дыхания. В целом вышеуказанные процессы при стресс-реакции достаточно обеспечивают «срочную» адаптацию организма к стрес-сорному воздействию и является адаптивным фактором. При затянувшейся интенсивной стресс-реакции, когда не происходит формирования «структурных следов адаптации», интенсивная мобилизация ресурсов перестает быть адаптивным фактором и приводит к прогрессирующему истощению болезни.

Четвертый адаптивный эффект стресс-реакции обозначен как «направлен-ная передача энергетических и структурных ресурсов в функциональную систему организма, осуществляющую данную адаптацию организма» Очевидно, что перераспределение ресурсов организма при стрессе, направлен-ное на преимущественное обеспечение органов и тканей, ответственных за адаптацию, независимо от своего механизма представляет собой важный адаптивный феномен. Вместе с тем при чрезмерно выраженной стресс-реакции он может сопровождаться ишемическими нарушениями функции и даже повреждениями других органов, не участвующих непосредственно в данной адаптивной реакции.

Пятый адаптивный эффект стресс-реакции состоит в том, что при однократном достаточно сильном стрессорном воздействии вслед за рассмот-ренной выше хорошо известной «катаболической фазой» стресс-реакции реализуется «анаболическая фаза». Она проявляется генерализованной активацией синтеза нуклеиновых кислот и белков в различных органах. Эта активация является основой формирования структурного «следа» и развития устойчивого приспособления к различным факторам среды. Вместе с тем следует отметить, что чрезмерная активация этого адаптивного эффекта, по видимому, может привести к нерегулируемому клеточному росту, что может, в частности, наряду со стрессорным иммунодефицитом может играть роль в механизме онкогенного эффекта стресса \42\.

В целом можно сделать заключение, что при затянувшейся по времени интенсивной стресс-реакции все рассмотренные основные адаптационные эффекты трансформируются в повреждающие и именно так могут стать основой стрессорных болезней.

Эффективность адаптивной реакции на стресс и вероятность возник-новения стрессорных повреждений и болезней в значительной мере определяются, помимо интенсивности и длительности действия, состоянием стресс-системы: ее базальной активностью и реактивностью, т.е. степенью активации при стрессе, которые обусловлены генетически, но могут меняться в процессе индивидуальной жизни / 3,55, 46/.

В развитии стресс-реакции, наряду с системой аденогипофиз-кора-надпо-чечник, участвуют также щитовидная и поджелудочная железы, мозговой слой надпочечников и другие. железы внутренней секреции /3, 57, 56/.

Гормоны щитовидной железы имеют большое значение в метаболических процессах. Тиреодные гормоны, вырабатываемые этой железой, действуют на различные обменные процессы, на рост и дифференцировку тканей. Понижение функции этой железы приводит к задержке роста и нарушению формирования скелета. Они усиливают действие адреналина на мобилизацию свободных жирных кислот из жировых депо, повышая метаболические процессы, гормоны увеличивают потребность клеток в различных ферментах, необходимых витаминах. Важную роль в системах приспособления организма к различным условиям принадлежит симпатоадреналовой системе, которая содержит специальные (хромаффинные) клетки, вырабатывающие адреналин и норадреналин. Адреналин продуцируется клетками мозгового слоя надпочечников. Норадреналин и дофамин продуцируется не только в мозговом слое надпочечников, но и в других скоплениях хромаффинной ткани – головной мозг и симпатические нервные окончания.

Изучение механизмов функциональных взаимотношений щитовидной железы и катехоламинов и их трансбиоэнергетический механизм обеспечения адаптации позволил С.О. Тапергенову /3, 270/ сформулировать положение о адрено-тиреоидной системе, лежащий в основе стресс-реакции организма.

Так при любой стресс-реакции повышается секреция инсулина в бета-клетках поджелудочной железы и отмечается гиперинсулинемия, которая, усиливая функциональную активность мозгового слоя надпочечников и симпатической нервной системы, потенцирует действие катехоламинов. Поэтому усиливается вазоконстрикторное действие норадреналина. Гипер-катехоламинемия снижает чувствительность тканевых рецепторов к действию инсулина, что может привести к внежелезистой недостаточности этого гормона.

Надпочечники в норме синтезируют и выделяют в кровь несколько гормонов. В клубочковой зоне надпочечников вырабатывается альдостерон в пучковой преимущественно кортизол, в сетчатой-17-кетостероиды и андрогены. В зависимости от характера действия на метаболические процессы гормоны этой группы делятся на глюкокортикоиды и минералокортикоиды. К первым относятся кортизол, кортикостерон, ко второй-альдостерон и дезокси-кортикостерон. Каждый из этих гормонов выполняет важные биохимические процессы. При воздействии стресса и различных заболеваний концентрация кортизола увеличивается в 5-10 раз. Для нормального функционирования организма под влиянием АКТГ выделяются глюкокортикоиды. Кортизол обладает противовоспалительным действием, а дезоксикортикостерон, наобо-рот, оказывает провоспалительное действие, т.е. усиливает воспалительный процесс. Кортизол активизирует механизм образования углеводов из аминокислот, усиливает действие адреналина и глюкагона, мобилизует углеводы из печени, и антагонистически влияет на содержание инсулина в крови. Все эти биохимические процессы повышают уровень сахара в крови.

Многостороннее действие гормонов коры надпочечников следует рассматривать как универсальный биохимический механизм приспособления организма к неблагоприятным условиям воздействия окружающей среды. Приведенные факты достаточно убедительно показывают, важную роль гипофизарно-надпочечниковой системы в управлении важнейшими процессами в организме, особенно при стресс-реакции.

Известна патогенетическая роль психоэмоциональ­ного стресса в развитии многочисленных психи­ческих и психосоматических заболеваний, часто­та которых резко увеличивается при старении. Важную роль в негативных эффектах стресса от­водят гиперкортизолемии и понижению секреции адреналовых андрогенов: дегидроэпиандростеро­на и дегидроэпиандростерона сульфата (DHEAS) [3,4,9]. Последние, как известно, способны частич­но нейтрализовать токсичные эффекты избытка глюкокортикоидов [1,10,13]. Существуют работы, в которых исследуются реакции коры надпочеч­ников на острое и хроническое стрессовое воз­действие у стареющих грызунов, лабораторных приматов и лиц пожилого и старческого возраста [2,4,6,7,12,14]. Однако надпочечники грызунов не секретируют DHEAS [1,11], а в большинстве кли­нических работ и экспериментальных исследо­ваниях на приматах не исследовалась секреция DHEAS [7,12,14].

Для исследования воз­растных особенностей реакции коры надпочечни­ков на многократное повторяющееся умеренное психоэмоциональное стрессовое воздействие (не­жесткую иммобилизацию) на модели самок ма­как-резусов Гончарова Н.Д.с соавт. (2012) брали молодых (6-8 лет) и старых (21-30 лет) самкок макак-резусов и подвергли их нежест­кой иммобилизации (2 ч в день, в 15.00 ч) в течение 10 последовательных дней. Образцы крови были собраны до начала воздействия, а также через 15, 30, 60,120,240 мин и 24 ч после начала воздействия в 1,3 и 10-е сутки. У всех животных реакция коры надпочечников на стрессовое воздействие была максимальной в 1-е сутки. У молодых макак подъем концентраций кортизола (F) и дегидроэпиандростерона сульфата (DHEAS) снижался на 3-й и 10-е сутки, при этом снижение DHEAS было менее выражено по сравнению с F, вследствие чего соотношение молярных концентраций F и DHEAS (F/DHEAS) изменялось незначительно. У старых макак базальные уровни DHEAS были ниже, а соотношение F/ DHEAS выше, чем у молодых. Повторяющиеся иммобилизации индуцировали снижение подъема F на 3-й сутки, отсутствие изменений в реакции DHEAS, увеличение базальных уровней DHEAS и снижение соотношения F/DHEAS на 2, 3,4,10,11-е сутки. Авторы делают заключение, что хронический умеренный стресс стимулирует продукцию DHEAS и смягчает кортико-стероидный дисбаланс у старых обезьян.