2.4. Механизм действия лекарственных средств

Механизм действия – это способ взаимодействия лекарственного вещества с рецепторами комплементарных клеток и тканей организма, при котором происходит включение различных биохимических и физиологических механизмов, изменяющих течение патологического процесса.

Большинство лекарственных средств, связываясь с рецепторами или другими молекулами-мишенями, образуют комплекс лекарственное вещество – рецептор, что приводит к количественному изменению физиологических или биохимических процессов в организме (оказывает прямое действие). Лекарственное средство в этом случае, как правило, имеет структурное сходство с эндогенным медиатором.

Лекарственные средства, связываясь с молекулой-мишенью (клеточной или внутриклеточной), вызывают усиление, ослабление или стабилизацию реакций организма.

Рецепторы представляют собой белковые макромолекулы, часто соединённые с полисахаридами и остатками жирных кислот (напри­мер, гликопротеины, липопротеины). Лекарственное средство связывается с участком рецептора «сайтом связывания» и вызывает изменения конформации, приводящие к функциональным изменениям других отделов рецеп­тора. Типичную схему влияния лекарственного средства на рецептор можно представить в виде следующих этапов:

1. Связывание лекарственного средства с рецептором, расположенным на клеточной по­верхности или внутриклеточно.

2. Образование комплекса лекарственное средство-рецептор и как следствие — изме­нение конформации рецептора.

3. Передача «сигнала» от комплекса лекарственное средство-рецептор клетке через раз­личные эффекторные системы, многократно его усиливающие и ин­терпретирующие.

4. Клеточный ответ.

Рецепторы лекарственных средств подразделяют на четыре типа. Рецепторы типов I-III входят в состав цитоплазматической мембраны (тип I — ионные каналы, тип II — рецепторы, сопряжённые с G-белками, тип III — тирозиновые протеинкиназы), а тип IV представляет собой раство­римые внутриклеточные рецепторы.

• Рецепторы типа I представляют собой ионные каналы, имеющие уча­стки связывания с лекарственным средством или медиатором, и индуцируют открытие ион­ного канала, образуемого рецептором.

— Типичный представитель рецепторов типа I — н-холинорецептор, являющийся гликопротеином, состоящим из пяти трансмембран­ных полипептидных субъединиц четырёх типов: две субъедини­цы однотипны (ά), типы каждой из трёх оставшихся различны (ά, β, δ). Эти субъединицы можно представить в виде цилиндров, пронизывающих мембрану и окружающих узкий канал. Каждый тип субъединиц кодирует собственный ген. Участки связывания ацетилхолина расположены на внеклеточных «концах» ά -субъединиц. При связывании лекарственных средств с этими участками канал расширяет­ся, облегчается его проходимость для Na⁺, что приводит к деполяризации мембраны.

— К рецепторам типа I относят также ГАМК_А-рецепторы, глицино­вые и глутаматные рецепторы.

• Рецепторы типа II наиболее широко представлены в организме. С ними связывается большинство нейромедиаторов, гормонов и лекарственных средств. К рецепторам типа II относят, например, вазопрессиновые, ангиотензиновые, ά и β-адренергические, м-холинергические, опиатные, дофаминовые, аденозиновые, гистаминовые рецепторы.

— Рецептор этого типа представляет собой полипептидную цепь. Специфичность рецептора зависит как от последовательности аминокислот, так и от длины и соотношения «петель» цепи вне и внутри клетки.

— В результате образования комплекса лекарственное средство - рецептор происходит активация G-белков, в свою очередь стимулирующих или ингибирующих различные эффекторные системы, например, аденилатциклазу, фосфолипазу С, ионные каналы, цГМФ-фосфодиэстеразу.

• Рецепторы типа III — рецепторы пептидных гормонов, регулирую­щих рост, дифференцировку и развитие (например, инсулина), фактора роста эпидермиса, тромбоцитарного фактора роста. Связы­вание гормона с рецептором активирует тирозинкиназу, представля­ющую собой внутриклеточную часть (домен) рецептора. Цитоплазматическим доменом рецептора может служить гуанилатциклаза.

• Рецепторы типа IV- рецепторы стероидных, тиреоидных гормонов, ретиноидов и витамина Д. Это внутриклеточные рецепторы, не связанные с плазматической мембраной, обычно локализованные в ядре клетки.

Нерецепторные молекулы-мишени плазматической мембраны

С нерецепторными молекулами-мишенями плазматической мем­браны связываются, например, средства для ингаляционного нарко­за. Препараты этого класса (например галотан) неспецифически свя­зываются с белками (ионными каналами) и липидами плазматической мембраны нейронов ЦНС, что приводит к нарушению проводимос­ти каналов (например натриевых) и препятствует возникновению потенциала действия. Молекулами-мишенями для местноанестезирующих препаратов также служат нерецепторные плазматические структуры — потенциал-зависимые натриевые каналы. В результате связывания с ними в аксонах и нейронах ЦНС местные анестетики препятствуют деполяризации мембраны и тем самым блокируют про­ведение импульса в чувствительных нервах (а в токсических дозах — и в ЦНС).

Иммуноглобулиновые молекулы-мишени (иммуноглобулиновые

рецепторы)

Иммуноглобулиновые рецепторы необходимы для адгезии клет­ки с клеткой или клетки с антигеном. К рецепторам этого типа относят и антитела. Основные представители иммуноглобулинового типа (суперсемейства) рецепторов: иммуноглобулины, Т-клеточные рецепторы, гликопротеины, некоторые полипептидные цепи комплекса ассоцииро­ванного с Т-клеточными рецепторами, Fc-рецепторы на лейкоцитах.

Ферменты

Лекарственные средства, связываясь с ферментами, ингибируют или активируют их обратимо или необратимо. Например, антихолинэстеразные средства усиливают действие ацетилхолина, блокируя ацетилхолинэстеразу, ингибиторы карбоангидразы — группа диуретиков, уменьшающих реабсорбцию Na⁺ в проксимальных почечных канальцах, НПВС ин-гибируют ЦОГ (ацетилсалициловая кислота — необратимо), инги­биторы моноаминооксидазы (МАО) угнетают фермент необратимо или обратимо.

Неорганические соединения

Некоторые лекарственные средства нейтрализуют или связывают активные формы раз­личных неорганических соединений (например, антациды нейтрали­зуют избыток соляной кислоты желудочного сока, комплексоны, свя­зываясь с металлами, образуют химически инертные комплексные соединения).

Чужеродные молекулы-мишени

С влиянием на эти молекулы-мишени связаны механизмы дей­ствия антибактериальных, антипротозойных, антигельминтозных, противогрибковых и противовирусных лекарственных средств. Например, (5-лактамные антибиотики, гликопептиды, изониазид оказывают бактерицидное действие, связываясь с белками клеточной стенки микроорганизмов и блокируя синтез её компонентов, полимиксины нарушают целост­ность цитоплазматической мембраны, аминогликозиды, тетрациклины, макролиды и левомицетин угнетают синтез белка бактериальных клеток. Молекулами-мишенями противогельминтных лекарственных средств (например левамизола) служат н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов гельминтов.

Характер и сила взаимодействия лекарственных средств и молекулы-мишени прояв­ляется фармакологическим ответом, наиболее часто обусловленным прямым действием препарата, реже — изменением сопряжённой си­стемы, иногда — рефлекторным действием.

• Основное действие лекарственных средств — эффект, используемый в лечебных целях у данного животного. Другие фармакологические эффекты рассматри­ваемого лекарственного средства второстепенны. В тех случаях, когда они вызывают функ­циональное нарушение, их рассматривают как нежелательные лекарственные реакции.

Оказываемое лекарственным средством действие проявляется системно (генерализованно) или местно (локально). Местные эффекты вызывают, напрмер, мази, присыпки, таблетки, которые не всасываются из желудочно-кишечного тракта. В большинстве случаев при проникновении лекарственного средства в биологические жидкости организма проявляется его резорбтивное действие.