Биотрансформация (метаболизм) лекарственных средств
Подавляющее большинство лекарственных средств подвергаются в организме биотрансформации (transformare - преобразовывать, превращать). В биотрансформации лекарственных средств принимают участие различные ферменты, наиболее важная роль принадлежит микросомальным ферментам печени. Биотрансформация происходит также при участии внутриклеточных и внеклеточных ферментов в различных органах и тканях. Выделяют два основных вида превращения лекарственных средств: метаболическая трансформация и конъюгация.
Метаболическая трансформация – это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза.
Окисление происходит преимущественно за счет микросомальных оксидаз при участии НАДФ, кислорода и цитохрома. Окислению подвергаются: аминазин, гистамин, эфедрин, этиловый спирт, фенобарбитал и др.
Восстановление происходит под влиянием системы нитро-, азоредуктаз и других ферментов. Восстановлению подвергаются: хлоралгидрат, левомицетин, прогестерон, нитрозепам и др.
Гидролиз протекает при участии эстераз, амидаз, фосфотаз и других ферментов. Гидролизируются такие лекарственные вещества как кислота ацетилсалициловая, новокаин, атропин, дитилин, ацетилхолин и др.
Основными реакциями конъюгации являются:
Метилирование – встречается с некоторыми фенольными соединениями, гистамином, никотиновой кислотой, адреналином и норадреналином.
Ацетилирование, как правило, включает конъюгацию СоА аминогруппы таких соединений, как сульфаниламиды. СА + СоА ∙ СОСН3 → ацетилаза → уксуссульфаниламин + СоАSH .
Образование сульфатов характерно для фенолов.
Образование глюкоронидов – основной путь метаболизма фенолов, спиртов, карбоксильных кислот.
Глициновые конъюгаты образуются с ароматическими кислотами, такими как бензойная и салициловая.
Следствие биотрансформации – потеря фармакологической активности лекарственного вещества, что лимитирует фармакодинамический и терапевтический эффекты. При патологических состояниях, особенно печени, интенсивность биотрансформации снижается, что обуславливает удлинение периода пребывания лекарственных веществ. В ряде случаев химические превращения лекарственных веществ приводят к образованию новых соединений, которые по силе действия превышают исходные соединения или приобретают токсические свойства или даже изменяют фармакодинамические и терапевтические эффекты.
Пути выведения лекарственных веществ из организма
Экскреция лекарственных средств и их метаболитов через различные выделительные системы является заключительным этапом фармакокинетического процесса, приводящим к полной элиминации лекарств из организма. Лекарственные вещества и продукты их биохимических превращений выделяются из организма различными путями: почками с мочой, печенью с желчью, слизистыми оболочками кишечника с фекалиями, молочными, слезными, слюнными, потовыми, бронхиальными железами, легкими, кожей.
В почках низкомолекулярные соединения, растворенные в плазме (не связанные с белками), фильтруются через мембраны капилляров, клубочков и капсул. Важным является также активная секреция веществ в проксимальных канальцах с участием транспортных систем. Этим путем выделяются органические кислоты и основания, пенициллины, салицилаты, сульфаниламиды, гистамин и др.
Некоторые липофильные соединения могут проникать из крови в просвет канальцев путем простой диффузии через их стенки. Выведение веществ зависит в значительной степени от процесса их резабсорбции (обратного всасывания) в почечных канальцах. Для выделения слабых кислот и оснований важное значение имеет рН мочи. Так, при щелочной реакции мочи повышается выделение кислых соединений (кислота салициловая, фенобарбитал и др.), а при кислой – повышается выведение оснований. Обусловлено это тем, что в указанных условиях соединения ионизированы и практически не резорбируются из почечных канальцев.
Много метаболитов лекарственных веществ образуется в печени и выделяется в кишечный канал с желчью, а потом с фекалиями, хотя большая часть их, как правило, опять всасываются в кровь и выводятся с мочой. Значительные количества продуктов биотрансформации лекарств и конечные соединения метаболизма питательных веществ поступают в просвет желудочно-кишечного тракта и выводятся из организма с фекалиями. Ряд лекарственных веществ при энтеральном пути введения плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому они преимущественно метаболизируются в его просвете и выводятся из организма с фекалиями в измененном или неизмененном виде. Из желудочно-кишечного тракта выделяются соли тяжелых металлов, кальция, магния, алкалоиды, некоторые гликозиды, антибиотики, сульфаниламиды и др.
Следует учитывать, что в период лактации молочными железами выделяются многие лекарственные вещества. Концентрация лекарственных веществ в молоке может достигать 25-50% их уровня в крови. В связи с этим необходима особая осторожность использования молока в пищу человека и для кормления подсосного молодняка с целью профилактики неблагоприятного его действия. С молоком могут выделяться болеутоляющие, снотворные, многие химиотерапевтические средства, этиловый спирт и др.
Через дыхательные пути с выдыхаемым воздухом и слизью выводятся вещества в газообразном состоянии или в форме жидкости. Это чаще летучие вещества, такие, как ингаляционные наркотики, этиловый спирт, аммиак, эфирные масла, муколитические средства и др.
Отдельные лекарственные средства выделяются слюнными железами (иодиды), потовыми, слизистыми и др.