2.7. Комбинированное действие лекарственных средств

Комбинированная фармакотерапия, которая является наиболее эффективной, предусматривает одновременное применение не одного, а нескольких лекарственных средств, которые нередко действуют на различные системы, но в целом дополняют друг друга и повышают или расширяют фармакологический эффект. Одновременное действие на организм нескольких лекарственных препаратов имеет свои особенности, что всегда необходимо учитывать. При одновременном введении двух и более лекарственных средств может проявляться усилением фармакологического эффекта – синергизмом, или понижением его – антагонизмом.

Синергизм (греч. sinergos – действующий вместе) – это одновременное действие двух или более лекарственных средств в одном направлении. Общий фармакологический эффект действия может равняться сумме эффектов – аддитивное действие (additio – прибавление) или превышать сумму двух эффектов – потенциированное действие (нем. potenzieren – возводить в степень). Синергизм может быть прямой (если два или более веществ действуют на одни и те же элементы) и косвенный (при различной локализации действия). Примером прямого синергизма является действие М-холиномиметиков ареколина гидробромида и пилокарпина гидрохлорида. Они возбуждают М-холинорецепторы круговой мышцы глаза и приводят к сужению зрачка. Чтобы достичь определенного эффекта, дозу каждого средства уменьшают в два раза. Примером непрямого синергизма может быть одновременное применение наркотических и нейролептических средств. Хлоралгидрат угнетает функцию клеток головного мозга, а аминазин угнетает проведение импульсов в центральных межнейронных синапсах, значительно усиливая наркотическое действие хлоралгидрата. Это дает возможность уменьшить дозу последнего, ослабить его токсическое действие и профилактировать возникновение осложнений.

Антагонизм (от греч. anti – против, agon – борьба) – одновременное действие двух и более лекарственных средств в противоположных направлениях, что приводит к ослаблению конечного фармакологического эффекта. Различают физический, химический, функциональный односторонний и двухсторонний антагонизм.

Под физическим антагонизмом следует понимать ограничение действия лекарственных средств, в основе которых лежат физические явления. Классическим примером его является использование адсорбентов (активированного угля, белой глины, энтеросорбентов и др.) для нейтрализации некоторых алкалоидов, эндотоксинов, токсинов микробного происхождения.

Химический антагонизм связан с потерей фармакологической активности или токсичности за счет образования некоторых соединений. Примером двухстороннего антагонизма является действие кислот и щелочей, одностороннего – цианиды и натрия тиосульфат, а также образование комплексонов. Ионы кальция связывает динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, ионы свинца, бария, меди, ртути и др. с сульфгидрильными группами унитиола или тетацина кальцием.

Физиологический (фармакологический) антагонизм проявляется противоположным действием лекарственных средств на системы и органы, что приводит к снижению фармакологического эффекта. Действие средств, возбуждающих центральную нервную систему (препараты кофеина, камфары, стрихнина), значительно ослабляется угнетающими (наркотики и др.), поэтому они являются функциональными антидотами в случаях передозировки. Это двухсторонний антагонизм. Примером одностороннего антагонизма может быть холинолитическое действие атропина, который легко снимает действие М-хлиномиметиков (пилокарпина и ареколина), последние действие атропина не снимают.

Существует также прямой и непрямой антагонизм многих противомикробных и противопаразитарных средств, особенно антибиотиков и сульфаниламидных препаратов.

Учитывая особенности действия лекарственных средств при комбинированном применении возникает потребность в таком понятии, как несовместимость, что обязательно указано в фармакопее и в наставлениях по применению лекарственных препаратов. Несовместимость, как и антагонизм, может быть физической, химической и физиологической. Но в отличие от антагонизма, несовместимыми считаются лекарственные средства, которые при комбинированном применении могут вызвать отравление или неблагоприятное побочное действие.

При изготовлении сложных лекарственных средств (порошков, растворов, мазей) возможно взаимодействие ингредиентов между собой еще до введения в организм. Этот процесс чаще имеет физический характер, поэтому принято различать физическое взаимодействие лекар­ственных веществ. Эта несовместимость не связана с хи­мическими превращениями лекарственных веществ. При физической несовместимости смешивание двух или бо­лее лекарственных веществ может сопровождаться изме­нением агрегатного состояния и других физических свойств веществ. Физическое взаимодействие может воз­никать и при хранении препаратов в результате воздей­ствия света, высоких и низких температур, испарения растворителей или отдельных летучих компонентов сме­си, перемены соотношений между ее составными частя­ми и выпадения осадка, поглощения атмосферной влаги и отсыревания (расплавления) порошков, коагуляции коллоидных частиц, адсорбции лекарственных веществ и пр.

Химическое взаимодействие лекарств может проис­ходить при приготовлении сложной лекарственной фор­мы, а также в организме при комбинированном применении нескольких лекарственных средств.

При химическом взаимодействии лекарств чаще воз­никают реакции окисления, распада или гидролиза, вза­имной нейтрализации, что сопровождается или сниже­нием терапевтической ценности, или извращением этого эффекта, или приобретением токсичности.

Химическую несовместимость, сопровождающуюся изменением внешнего вида, нетрудно обнаружить в про­цессе приготовления лекарства. Однако отсутствие ка­ких-либо внешних изменений еще не свидетельствует о рациональности той или иной композиции из лекарствен­ных веществ.

Химическая несовместимость преимущественно проявляется образованием осадка, изменением окраски, воспламенением или взрывами, изменением запаха лекарств и выделением газов.

Существует понятие фармацевтической несовместимости, которое имеет место при разработке и изготовлении новых препаратов, премиксов, а также при их хранении. Очень важным является учет совместимости фармакологических средств при смешивании нескольких компонентов в одном шприце с образованием взвесей, нерастворимых комплексов и др. Это может привести к частичной или полной потере фармакологического эффекта и даже образованию токсических соединений.

Очень важным является правильное сочетание химиотерапевтических средств.

При проведении химиотерапии наиболее широко при­меняются антибиотики. В настоящее время довольно рас­пространены смешанные инфекции, поэтому целесооб­разно антибиотики применять в различных комбина­циях друг с другом и антимикробными средствами других групп.

Широкое применение антибиотиков и сульфанила­мидных препаратов в ветеринарной практике биологи­чески закономерно привело к появлению бактерий, ус­тойчивых к ним, что, естественно, снизило эффектив­ность антибиотикотерапии.

Для предупреждения появления устойчивых форм микроорганизмов, помимо использования новых препа­ратов с иным механизмом действия, необходимо строго соблюдать принципы применения антибиотиков.

При комбинированном применении антибиотиков замедляет­ся развитие резистентных штаммов микроорганизмов и повышается их эффективность в результате одновремен­ного воздействия на различные стороны жизнедеятельно­сти микроорганизмов. Однако преимущества комбиниро­ванной антимикробной терапии зависят от правильного сочетания различных препаратов с учетом их фармако­логического взаимодействия.

Постоянное внимание необходимо уделять антагонизму и синергизму витаминов.

Витамины широко применяются в ветеринарии, осо­бенно при выращивании молодняка. В настоящее время, когда свойства отдельных витаминов изучены в доста­точной мере, необходимо более широко исследовать их взаимодействие и сочетанное влияние на организм при одновременном введении для более эффективного их ис­пользования в животноводстве.

Витамины, применяемые в комплексе, могут обла­дать синергидным влиянием на организм.

Примером синергизма может служить совместное участие аскорбиновой кислоты, тиамина, рибофлавина и никотиновой кислоты в различных звеньях окислительно-восстановительных процессов в организме. Это обстоятельство в значительной мере и определяет взаи­моотношение данных витаминов. Так, аскорбиновая кислота увеличивает депонирование тиамина, а тиамин, в свою очередь, является стабилизатором окисления ас­корбиновой кислоты, поэтому благоприятствует ее на­коплению и сохранению в тканях.

В то же время витамины могут оказаться фармаколо­гически несовместимыми не только между собой, но и с другими лекарственными средствами. Между собой они могут находиться в одностороннем или двустороннем антагонизме.