2.5. Факторы, влияющие на фармакодинамику

лекарственных средств

2.5.1. Влияние химической структуры лекарственного вещества на его фармакодинамику

Свойства лекарственных средств в значительной степени обусловлены их хи­мическим строением, наличием функционально активных группировок, формой и размером их молекул. Для эффективного взаимодействия вещества с рецепто­ром необходима такая структура лекарственного средства, которая обеспечивает наиболее тесный его контакт с рецептором. От степени сближения вещества с рецептором зависит прочность межмолекулярных связей. Так, известно, что при ионной связи электростатические силы притяжения разноименных зарядов об­ратно пропорциональны квадрату расстояния между ними, а Вандервальсовы силы обратно пропорциональны 6—7-й степени расстояния.

Для взаимодействия вещества с рецептором особенно важно их пространствен­ное соответствие, т.е. комплементарность. Это подтверждается различиями в ак­тивности стереоизомеров. Так, по влиянию на артериальное давление О(+)-адреналин значительно уступает по активности L(—)-адреналину. Различаются эти соединения пространственным расположением структурных элементов молеку­лы, что имеет решающее значение для их взаимодействия с адренорецепторами.

Если вещество имеет несколько функционально активных группировок, то не­обходимо учитывать расстояние между ними. Так, в ряду бис-четвертичных ам­мониевых соединений (CH₃)₃N⁺ — (CH₂)_n — N⁺(CH₃)₃ • 2Х~для ганглиоблокирующего действия оптимально п=6, а для блока нервно-мышечной передачи — я=10 и 18. Это свидетельствует об определенном расстоянии между анионными струк­турами н-холинорецепторов, с которыми происходит ионная связь четвертичных атомов азота. Для таких соединений имеют также большое значение радикалы, «экранирующие» катионные центры, величина положительно заряженного ато­ма и концентрация заряда, а также строение молекулы, соединяющей катионные группировки.

Выяснение зависимости между химической структурой веществ и их биологи­ческой активностью является одним из наиболее важных направлений в созда­нии новых препаратов. Кроме того, сопоставление оптимальных структур для разных групп соединений с одинаковым типом действия позволяет составить оп­ределенное представление об организации тех рецепторов, с которыми взаимо­действуют данные лекарственные средства.

Многие количественные и качественные характеристики действия веществ зависят также от таких физико-химических и физических свойств, как раствори­мость в воде, липидах, для порошкообразных соединений — от степени их из­мельчения, для летучих веществ — от степени летучести и т.д. Важное значение имеет степень диссоциации. Например, миорелаксанты, относящиеся по струк­туре к вторичным и третичным аминам, менее ионизированы и менее активны, чем полностью ионизированные четвертичные аммониевые соединения.

2.5.2. Влияние концентрации и лекарственной формы вещества на его фармакодинамику

Фармакологический эффект в конечном счете зависит от количества молекул действующего вещества, которые одновременно вступают во взаимодействие с комплементарными рецепторами соответствующих органов и тканей. В связи с этим сила действия лекарственных веществ в большей степени зависит от концентрации действующего вещества в определенной лекарственной форме, поскольку чем выше концентрация, тем быстрее всасывается вещество и проявляет свое действие. Таким образом, для ускорения резорбтивного действия лекарства назначают в высоких концентрациях, для замедления – в более низких. Однако максимальную концентрацию некоторых лекарственных средств ограничивают в связи с отрицательным местным действием. Например, кальция хлорид внутривенно можно вводить в концентрации не выше 10%, потому что сильное раздражающее действие будет оказывать нежелательное действие на эндотелий и форменные элементы крови. По этой же причине раствор кальция хлорида нельзя вводить подкожно и внутримышечно, поскольку он вызывает сильные воспалительные процессы и даже некроз. Спирт этиловый вводят внутривенно в концентрации, не превышающей 33%, потому что в более высоких концентрациях он коагулирует белки крови.

Иногда с целью замедления всасывания лекарственных средств в кровь, а значит продлить их действие, применяют сосудосуживающие лекарственные средства (адреналина гидрохлорид, норадреналина гидротартрат) или вводят подкожно или внутримышечно их менее растворимые соли. Например, бензилпенициллина натриевая соль при внутримышечном введении действует в течение 3-4 часов. Новокаиновая соль бензилпенициллина (новоцилин) – до 12 часов, а дибензилэтилендиаминовая соль бензилпенициллина (бициллин) – 4 – 8 суток.

Концентрация лекарственных средств при местном применении в определенных лекарственных формах определяет не только силу, но и характер фармакологического эффекта. Так, соли тяжелых металлов (алюминий, цинк, железо, медь и др.) в слабых концентрациях действуют вяжуще и противовоспалительно, в средних – раздражающе, в высоких – прижигающе. Все три вида действия используются в практике ветеринарной медицины. Кроме того, в зависимости от концентрации, те же соли тяжелых металлов и другие лекарственные средства действуют бактериостатически, задерживая размножение микроорганизмов, или бактерицидно, убивая их.

Сила и характер действия лекарственных средств зависит также от лекарственной формы. Так, местное действие некоторых лекарственных средств будет неодинаковым при применении их в одинаковой концентрации, но в различных лекарственных формах. Водные растворы проявляют более выраженное местное действие, сила которого постепенно уменьшается при применении лекарственных средств в форме присыпок, линиментов, паст соответственно. Поэтому, подбирая определенную лекарственную форму и режим введения, можно обеспечить оптимальную концентрацию действующего вещества в тканях, на которые рассчитано их действие.