11. Предупредительные мероприятия

• Проведение приемочного контроля (проверка упаковки, укупорки, агрегатного состояния, внешнего вида, проверка документов)

• Соблюдение санитарных норм и правил противоэпидемиологического режима, а также асептики при изготовлении ЛС. Показатели состояния санитарного режима технологического процесса приготовления ЛС, а также личной гигиены работников результаты бактериологического контроля не (реже 2 раз в квартал СЭС- воздух, смывы с оборудования и рук персонала, исходного и вспомогательного материала, готовой продукции)

• Обеспечение исправности и точности приборов

• Обеспечение сроков и условий хранения ЛВ

12. органолептический контроль

внешний вид, запах, однородность, отсутствие механических примесей, для детей на вкус. Регистрируется в специальном журнале.

13. физический контроль – выборочно, регистрируется в журнале, контроль укупорки.

14. Химический контроль – оценка качества изготовленного препарата по показателям подлинность, испытание на чистоту и допустимые пределы примесей, количественное определение ЛВ.

15. контроль при отпуске. Проверка соответствия упаковки ЛС, физико-химическим свойствам, входящим в него ЛВ, проверка оформления ЛС в соответствии с действующими требованиями.

Необходимая НД

НД- документы, устанавливающие правила, общие принципы или характеристики разных видов деятельности или их результатов.

16. технологические регламенты характеристика готовой продукции, схемы производства и технологического процесса, а также контроль производства.

17. технический регламент – аппаратная схема, специфика оборудования, безопасность эксплуатации, производственное оборудование.

18. ГФ

19. ВФС

20. отраслевые стандарты и технические условия.

Маркировка

Упаковки с шротом должны иметь:

24. страна производитель

25. предприятие- производитель, его товарный знак, юридический адрес.

26. название препарата на латинском (мелким шрифтом) и русском языках.

27. состав препарата, содержание в одной дозе действующего вещества.

28. назначение

29. № регистрационного удостоверения

30. предохранительные надписи (по назначению врача)

31. условия хранения

32. срок годности

33. штрих- код

34. № серии

35. цена препарата.

33. В аптеке были изготовлены глазные капли по прописи:

Rp: Riboflavini 0,002

Acidi ascorbinici 0,02

Glucosi 0,2

Aquae purificatae 10 ml

Misce.

Da tales doses № 20

Signa. Глазные капли.

Фармацевт изготовил раствор, заполнил паспорт письменного контроля:

Aquae purificatae 200 мл

Riboflavini 0,04

Acidi ascorbinici 0,4

Glucosi 4,0

Провизор-аналитик после качественного и количественного анализа вернул раствор фармацевту с требованием исправить допущенные ошибки.

Проанализируйте ситуацию, дайте заключение и предложите рациональный вариант изготовления лекарственного препарата.

Ответ:

ППК Е по NaCl

Рибофлавина 0,04

К-ты аскорбиновой 0,4 либо р-р кис-ты аскорб (1:10) = 4мл

Глюкозы 4,0 (пересчет на водную10%) = 4,4 либо конц 20% = 22мл

NaCl = 0,9-100мл,

х-200мл х=1,8

1,8-(0,04х0,18 + 0.44х0.18) = 3,6мл. (коэф найти по табл ГФ)

Воды очищ свежепрокипяч. Сг -2 сут, при T 5 град – до 7 суток. В защ от света месте. Стерилизация при 100 град 30 мин.

Список конц р-ров, рекоменд для изг-я глазн капель (по 308 приказу) :

Р-р аск к-ты 2,5,10 % (сг 5 сут, при Т 3-5 30 сут)

Р-р рибофл 0,02% (сг 90 сут)

Стерильность глазных капель достигается такими же методами, как и стерильность растворов для инъекций – приготовлением в асептических условиях и использованием того или иного способа стерилизации. Способ стерилизации глазных капель зависит от устойчивости ЛВ в растворах к температурному воздействию. В связи с этим глазные капли можно разделить на три группы.

В 1-ю группу входят глазные капли, которые могут быть простерилизованы паром под давлением в течение 8 – 12 мин без добавления стабилизаторов. Это также глазные капли, содержащие рибофлавин в комбинации с кислотой аскорбиновой и глюкозой и др.

Жлф, д/инстиляции глаз. Д.б изотоничны со слез жид-ю. Д/приг-я исп-т стериль воду очищ. в ас-х усл.

Технол: в стер. подставку наливаем воду д/ин нужное кол-во. р-м рибофлавин, + 10% р-р аскорбинки и 20% р-р глюкозы и 10% NaCl. фильтруем ч/з обеззоленную фильтр. бум и вату или ч/з стекл.фильтры (№ 2, 3). Р-ры разливают во фл. по 10 мл. Закупорив стериль резин проб-ми, рас-ют р-р на отсутств. Мех.включ и укупоривают под обкатку. Усл.стерил: 100-30 минут. Ср.год30 сут. ППК был выписан неправил, ЛФ пригота неудовл. Хр в прох, защищ от света.

Гл.капли – жлф, предназначенная для инстиляции глаз. Капли должны быть изотоничны со слезной жидкостью. Для приготовления используют стерильную воду очищенную. Гл.капли готовят в асептических условиях и они д.б. стерильными. Стерилизацию капель осуществляют методами, которые указаны в част.статьях в соответствии со статьей «Стерилизация». Проверку капель на стерильность проводят в соответствии со статьей «Испытание на стерильность» (ГФ 11, вып. 2, стр.187). Капли д.выдерживать испытания на механические включения. Технология:

Гл.капли готовят на свежеприготовленной воде очищенной, предварительно вымотой и простерилизованной посуде. Т.к. р-р д.б. изотоничен необходимо рассчитать кол-во НаХл, которое нужно добавить к каплям

Технология: в стерильную подставку наливаем воду для инъекций нужное кол-во. Затем растворяем рибофлавин (отвечающего условиям стерильности) добавляем 10% раствор кислоты аскорбиновой и 20% р-р глюкозы и 10% натрий хлорид. Затем фильтруем через обеззоленную фильтровальную бумагу и длинноволокнистую вату или через стеклян. фильтры (№ 2, 3). Растворы разливают во флаконы по 10 мл. Закупоривают стерильными резиновыми пробками, рассматривают раствор на отсутствие механических включений и укупоривают под обкатку. Условия стерилизации: 100 градусов 30 минут. Срок годности 30 суток.

ППК был выписан неправильно, следовательно, ЛФ приготовлена неудовлетворительно.

Хранение в прохладном, защищенном от света месте. Условия хранения д. обеспечивать стабильность и стерильность данной ЛФ.

34. Фармзавод осваивает производство мази ацикловира глазной 5%, крема ацикловира 3% для наружного применения. Составьте перечень оборудования и материалов для производства и стандартизации мази. По заключению контролера первая выпущенная партия мази не соответствует требуемой консистенции. На основании каких данных он мог сделать такой вывод? Предложите рациональный вариант технологии производства лекарственного препарата и средства, обеспечивающие необходимые реологические характеристики.

Дайте сравнительную характеристику возможной упаковки препаратов и предложите ее рациональный вариант.

Ответ:

Состав: 5% В 1 г препарата содержится: Активное вещество – ацикловир – 0,05 г;  Вспомогательные вещества: куриное масло (компонент липидный птичьего жира, ЛИПОКОМП-С), эмульгатор № 1, пропиленгликоль, макрогол 400 (полиэтиленоксид-400, полиэтиленгликоль-400), метилпарагидроксибензоат (нипагин, метилпарабен), пропилпарагидроксибензоат (нипазол, пропилпарабен), вода очищенная до 1 г.

Треб: стериль; б/з мех.вкл; не раздр.,не поврежд.слиз.обол; рН 7.3-9.7; однор-ть.

Технол: подгот.основы и ЛВ; введение Лв в осн.;гомогенизац; стандарт-я; фас.марк.упак. 1) вазелин 10ч+90ч лан.б/в – сплавл.с пом.паровой углы или змеевика в бане. Перено-ся по трубопров в вароч.котел.

2) подг.ЛВ – измельч, просеив(вибросит),отвеш.

3) введн.ЛВ в осн. – в реакторе с пар.руб и якор.мешалк.

4)гомгениз. – жернов мельниц, 3вальцовая мазетерка и РПА.

5) стандартизац. – стериль.,дисперсн (на биологич.микроскоп), к.о., рН.

6) фасовка – с пом. тубонабивочн.апп. в алюм тубы.

Если мазь жидкая – загустить согласно регламенту, густую разбавить.

35. При использовании ректальных суппозиториев бисакодила 10 мг возникли трудности в связи с термолабильностью лекарственного препарата. Допускается ли повторное замораживание расплавившихся суппозиториев? Каким образом можно устранить такой недостаток? Предложите альтернативные ректальные формы и назовите особенности их состава и технологии.

Приведите методы оценки фармацевтической доступности данного препарата, дайте прогноз ее величины в зависимости от основы, технологии и вида лекарственной формы.

Ответ:

Суппозитории – дисперсные системы, состоящие из дисперсионно среды (представленной основой) и дисперсной фазы, в роли которой ЛВ. В зависимости от свойств ЛВ суппозитории м.создавать различные дисперсные системы.

полусинтетические глицериды, либо кремния диоксид коллоидный, твердый жир.

Преимущ ПЭО основы - термостабильность, возможность получения методами выливания и прессования.

Термолабильные в-ва добавляют к полуостывшей основе, перед ее выливанием в формы. Бисакодил – термолабильное в-во. Суппозитории в промыш. производстве изготавливают способом выливания в расплавленной массы в формы и прессование на спец.оборудовании. Промыш. производство суппозиториев данным способом проводится по схеме: приготовление основы; подготовка ЛВ к получению концентрата; введение в основу ЛВ; формование и упаковка свечей.

Альтернативы: ректальные капсулы желатиновые – состоят из тонкого слоя желатина, поверхность которой при смачивании водой ослизняется, что облегчает их применение, наполненные одноразовой дозой ЛВ. Такие капсулы в отличие от жировых суппозиториев, устойчивы к влиянию повышенных температур (45-50 грудосов). Производство ректальных желатиновых капсул полностью автоматизировано и позволяет заменить дорогую, импортную суппозиторную основу – масло какао.

Ректальные тампоны – пластмассовый стержень обвернутый ватой с адсорбированными на ней ЛВ. Ват.тамопон покрыт тонким слоем альгината. Перед применением тампон на некоторое время погружают в воду, в следствии чего оболочка набухает и не препятствует процессу диффузии ЛВ (лечение геморроя).

Стандартизация:

. Внешний вид (описание). Суппозитории должны быть все одинаковой правильной формы

2. Однородность массы определяется на срезе. Не должно быть мраморности и частиц нерастёртого порошка (так называемые вкрапления) На срезе допускается наличие воздушного стержня или воронкообразного углубления.

3. Определение средней массы – взвешивается 20 суппозиториев с точностью до 0,01. Отклонения в массе не должно превышать ± 5 %, а не более 2-х суппозиториев могут иметь отклонение ± 7,5 %.

4. Содержание лекарственного вещества

5. Однородность дозирования (в частных статьях)

6. Температура плавления – для суппозиториев на липофильной основе (ГФ XI вып.1, стр 181) ─ не должна быть выше 37 ^ОС., если нет других указаний в НД.

7. Время полной деформации (если температуру плавления определить затруднительно) ─ должна быть не более 15 минут (ГФ XI, вып. 2).

8. Время растворения (для суппозиториев на гидрофильной основе): в сосуд ёмкостью 100 мл наливают 50 мл воды температуры 37 ± 1^оС. Периодически взбалтывают. Время растворения должно быть не более 1 часа.

9. Микробиологическая чистота.

36. Фармацевтическа фабрика получила заказ на изготовление 100000 упаковок драже из субстанции следующей структуры:

Каким оборудованием должно располагать производство для реализации данного заказа? При постадийном контроле обнаружены дефекты драже: трещины на оболочках, матовая поверхность (отсутствие блеска). Анализ микробиологической чистоты одной из технологических загрузок препарата дал неудовлетворительные результаты по общему числу аэробных бактерий.

Проанализируйте ситуацию, на каких стадиях мог быть нарушен технологический процесс? Укажите вероятные причины отклонений, предложите рациональный вариант производства лекарственного препарата и возможности коррекции некондиционной продукции.

Ответ:

Оборудование

1. весы, разновесы

2. универсальный смеситель - лопастной

3. абдуктор

4. смеситель для приготовления суспензии

5. автоматический серван

ДЕФЕКТЫ

Трещины - нарушение режима сушки (высокая температура)

Матовая поверхность - при нанесении оболочки нарушение стадии глянцовки.

СТАДИИ

1. сан-подготовка

2. подготовка сырья

3. нанесение грунтовка, наслаивание, шлифовка, глянцовка

4. контроль качества

5. упаковка

АНАЛИЗ М/Б ЧИСТОТЫ

Возможно при приготовлении сырья или при нанесении оболочки (на сахарную крупинку). Т.к. постадийный контроль изготовление препарата можно приостановить.

37. В аптеку поступили препараты, используемые при терапии сахарного диабета: Инсулин человеческий монокомпонентный, свиной и бычий инсулины монопиковые, инсулин-Ленте, инсулин цинк-суспензия составная.

Каковы различия поступивших препаратов? Могут ли эти различия сказываться на действии лекарственного препарата?

Каковы основные этапы получения инсулина из животного сырья и технологией рекомбинантных ДНК? Охарактеризуйте препараты по степени чистоты. На чем основано применение электрофореза, гель-проникающей и анионообменной хроматографии при выделении и очистке инсулина?

Почему при более высокой сложности производства и контроля генно-инженерных форм инсулина его стоимость сопоставима с препаратом, получаемым из традиционного сырья?

Ответ:

Инсулин регулир УВ обмен, усилив усвоен тканями глюкозы и способств превращению её в гликоген, облегчает проникн-е глюк в ткани. Снижает гипергликемию и глюкозурию, уменьш образ-е глюкозы

Инсулин человеческий. – полипеп. сост-й из 51 а/к-ты, кт обр-ет 2 соедин.дисульфид.мостиками полипепт (цепь А сост из 21 а/к-ты, цепь Б- из 30).

Свиной отлич-ся 1 а/к-30 в цепиБ.

Бычий или КРС 2а/к в А, 1вБ.

Ленте – смесь 30% семиленте – коротк и 70% ультраленте - длит

Регулярный – коротк д-я, эффект ч\з 15 мин длит-сть 5-7 часов.

Инс.чел-й действ чз 30-60мин в теч.8ч.

Инс.Ленте - модифицированная форма длит д-я - ч/з 2,5ч в теч.24ч.

Инс.цинк-сусп – модифицированная форма длит д-я - ч/з 2,5ч в теч.24ч.

По степени чистоты: обычные (содерж проинсулина менее 0,005%) и монокомпонентные ( менее 0,001%)

Получ-е:

1.М-д рекомб ДНК: помещениекДНК гена человеческого проинсулина в E. Coli и гидролизуют наработанный проинсулин до молекулы инсулина. Серия ХУМУЛИН- регулярный, Нпх, Ленте. Человеческий инсулин быстрее адсорбир-ся и независ от формы препарата имеет более короткую длит-сть д-я, чем животные инсулины. Человеч инсулины менее иммуногенны, чем свинные.

2. измельч-е замораж.подеж.желез в мясоруб-волчке, очист от жиров (липофиль.раст-ми),экстракц.белков, из смеси белков выделение и очист.инс. различ.м-ми хроматографии - электрофорез –раздел.белк.основ-й на различ.скорости движ.в электр.поле. гельфильтрац – раздле.по размеру мол-л. Гели имеют крис.решет. Получ.генетич.модифиц. м/орг-ма (эшерих.коли) спо-го синтезир.челов.инс. Ген встраивают в эшерихию.

38. В НПО «Микроген» поступил заказ на производство бифидумбактерина в таблетках. При постадийном контроле была обнаружена посторонняя микрофлора и завышенное содержание влаги. Укажите возможные причины брака.

Охарактеризуйте технологическую схему производства эубиотиков. Укажите основные этапы создания питательных сред, назначение защитной среды высушивания. Назовите особенности выращивания маточной и производственной культур, общие требования, предъявляемые к штаммам микроорганизмов.

Укажите особенности производства бифидумбактерина в таблетках. Обоснуйте возможность использования лиофильных методов сушки для получения сухой микробной массы. Укажите виды постадийного контроля и стандартизации готового продукта. На каких из технологических стадий существует опасность снижения активности препарата? Возможна и целесообразна ли иммобилизация бактерий при получении бифидумбактерин-форте.

Ответ:

преп.симбиотич штаммов бифедобактериум-бифидум. Сух.микробн.масса (пор.,таб).Это предст.норм.флоры кишеч.чел-ка.Прим д/леч-я и проф-ки дисбактериозов. Стадии тех.проц: выращивание маточной культуры, выращивание произ.культуры, липофильная сушка (все что выросло сушат).контрль,таб-е прям.пресс,контроль таб. фасовка, маркирвока,упаковка, контрольГЛС. Обсеменен.на стад.таб-я, т.к.не возможно на стад.фас-ки и упак-ки. Больш.влаж.-недосушили. Надо отвалидиро-тоь произ-во в целом и на стадии.Партию бракуют, т.к.несоот-ет. Парам.таб-я: скорость и давление прессования. Проверка качества как у всех + герметизац, наличие защит.среды-инертный газ азот.,отсутств.постор.микрофлоры-микробактериол.ибактериол.м-ды; специф.акт-ть – кол-во жизнеспос.бактерий. Защит.среды-среды препяд.разруш.и гибели при замораживании(агар-агар),глицерин,диметилсульфоксид. К б/бактерину защитных сред не надо, т.к. его высушивают вместе со средой культивир-я.