Факторы патогенности с токсической функцией Природа токсинов

Факторы патогенности с адгезивной, инвазивной и антифагоцитарной функциями играют роль в начальных этапах развития инфекции. Выработка этих факторов и их воздействие на клетки и ткани является пусковым моментом в возникновении инфекционного процесса.

Дальнейшее же разви diphtherie. Ann Inst Pasteur 1888; 629-61.

тие процесса, формирование специфических патологических поражений при многих инфекциях определяется преимущественно группой факторов с токсической функцией. Считается, что токсигенность – способность вырабатывать токсические вещества – является более поздним эволюционным приобретением патогенных микроорганизмов по сравнению с агрессивными факторами. Roux E, Yersin A.

Поиски бактериальных токсинов начались вскоре после открытия роли бактерий в возникновении болезней человека. К 1890 г. были обнаружены токсины двух важных патогенных для человека микроорганизмов – C. diphtheriae и C. tetani. В обоих случаях были поставлены одинаковые опыты: бактерии выращивали в культуральной среде in vitro и стерильный фильтрат, приготовленный из выросшей культуры, вводили опытным животным. Животные погибали, а при их вскрытии обнаруживались симптомы, характерные для соответствующей естественной инфекции. Токсичные вещества оказались чувствительными к нагреванию, и, как выяснилось позже, являлись белками. Поскольку они присутствовали в среде и не были связаны с бактериальными клетками, их назвали экзотоксинами. Впоследствии с помощью сходных методов было показано, что экзотоксины, оказывающие специфическое действие на организм, образуются и рядом других патогенных бактерий, их роль в возникновении соответствующих болезней была четко установлена. Однако фильтраты, приготовленные из культур многих патогенных микроорганизмов, не были токсичными. Это заставило ученых предпринять исследования бактериальных клеток, убитых нагреванием, с целью выяснения, не являются ли они источниками токсических агентов. Такие эксперименты показали, что клетки почти всех грамотрицательных патогенных бактерий токсичны сами по себе; более того, такое же токсическое действие оказывают и убитые нагреванием клетки многих непатогенных грамотрицательных бактерий. Устойчивые к нагреванию токсины, связанные с клетками грамотрицательных бактерий, были названы эндотоксинами. Эндотоксины относительно неспецифичны, при введении экспериментальным животным они все вызывают во многом сходные клинические или патологические симптомы. Изучение их структуры и локализации в клетке потребовало многих лет интенсивных исследований, в настоящее время известно, что эндотоксины – это комплексы липополисахаридов с белками, которые находятся в наружных слоях клеточных стенок грамотрицательных бактерий.

Термины “экзотоксины” и “эндотоксины”, которыми называют эти два класса токсических веществ могут ввести в заблуждение, так как имеющиеся в настоящее время данные, показывают, что многие “экзотоксины” связаны с бактериальными клетками во время их роста и высвобождаются только после гибели и лизиса бактерий.

Многочисленными материалами показано, что локализация токсических субстанций как в клетке, так и вне ее – это всего лишь вопрос условий, в которых секретируются токсины бактериальной клеткой. Классический столбнячный экзотоксин обнаруживается и в культуральной жидкости, и в микробных клетках, причем при определенных условиях больше его содержится в клетках. Подобно этому, в девять раз больше ботулинического токсина можно выделить из молодых клеток C. botulinun, чем из окружающей внеклеточной среды. Эндотоксины некоторых грамотрицательных бактерий выделяется в окружающую среду не только во время лизиса или дезинтеграции микробных клеток, но и в процессе роста культуры в виде так называемых пузырей, отшнуровывающихся от поверхности клеточной стенки. Наконец, в несколько обособленную группу входят такие токсины, как мышиный токсин Yersinia pestis и летальный токсин В. cereus. Биосинтез этих токсинов в клетке осуществляется на клеточной мембране, поэтому отнести их, строго говоря, к экзо- или эндотоксинам весьма затруднительно.

Все это вместе взятое свидетельствует о том, что деление токсинов на внеклеточные и внутриклеточные очень условно и в свое время возникло из-за отсутствия других характерных признаков, позволяющих дифференцировать субстанции патогенных бактерий, обладающие токсическим действием.

Однако экзотоксины можно отличить от эндотоксинов по химической структуре. Первые являются простыми белками, вторые – молекулярными комплексами, содержащими белок, липид и полисахарид.

Функция, которую выполняет токсин, неясна: многие нетоксигенные штаммы размножаются в организме хозяина также успешно, как и соответствующие токсигенные штаммы. Гены, определяющие синтез бактериальных экзотоксинов, во многих случаях локализованы в плазмидах или профагах, которые несет бактерия, а не в бактериальной хромосоме.

На синтез некоторых бактериальных экзотоксинов сильно влияет концентрация различных ионов металлов в среде. Например, образование дифтерийного, столбнячного и некоторых других токсинов подавляется ионами железа в высоких концентрациях, а для образование альфа-токсина необходимы ионы цинка. Механизм этого явления неизвестен; высказывалось предпорложение, что гены токсинов входят в состав оперонов. В таком случае железо и цинк могут влиять на синтез токсинов путем связывания с продуктами регуляторных генов, репрессорами или активаторами. Гипотезы такого рода можно прямо проверить, так как в настоящее время удается синтезировать, например, дифтерийный токсин в безклеточной белоксинтезирующей системе, программируемой ДНК токсигенного фага.

Экзотоксины продуцируют как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии. У грамположительных бактерий экзотоксины активно секретируются через цитоплазматическую мембрану и клеточную стенку в окружающую среду с использованием специальных секретирующих систем. У грамотрицательных бактерий (сальмонеллы, холерный вибрион, токсигенные кишечные палочки) некоторые экзотоксины (энтеротоксины) синтезируются только при определенных условиях непосредственно в инфицированном организме и нередко сохраняются в цитоплазме, освобождаясь из клетки только после ее разрушения.