13. Амилоидоз. Пато- и морфогенез. Классификация амилоидоза и особенности поражения органов при различных формах. Способы выявления амилоида.

Амилоидоз (от лат. ашу1ит - крахмал) - это стромально-сосудистый диспротеиноз, который сопровождается глубоким нарушением белкового обмена и появлением аномального фибриллярного ультраструктурно, но гомогенного светооптически белка с отложением его в межуточной ткани и стенках сосудов.

Амилоидоз - это процесс, связанный с прогрессирующим синтезом аномального белка - амилоида (лекционное определение)

Этот диспротеиноз был впервые описан венским патологом К. Рокитанским в 1844 под названием "сальная болезнь", поскольку своеобразные изменения паренхиматозных органов при этой патологии, помимо резкого уплотнения, сопровождались приобретением восковидного, сального вида. Спустя несколько лет, выдающийся немецкий патолог Р.Вирхов обратил внимание на то, что вещество, которое откладывается в органах, подобно крахмалу, под действием йода и серной кислоты окрашивается в синий цвет. Это вещество он назвал амилоидом, а "сальную болезнь" - амилоидозом. Белковая природа амилоида была установлена Кюне в 1865 году.

Амилоид - это сложное вещество, состоящее из белков и полисахаридов. Причем, на долю белков приходиться 95 %, а на долю полисахаридов - лишь 5%.

Аминокислотный состав белка имеет фибриллярное строение и характеризует антигенную индивидуальность. В составе амилоида при электронной микроскопии выделяют 2 компонента:

1. Фибриллы. Они не обладают параллельной исчерченностью; имеют лентовидную форму; диаметр 7.5 нм; длину 800 нм; тесно переплетаются с кислыми мукополисахаридами.

2. Периодические палочки. Их диаметр составляет 10 нм; длиной 200 нм.

Физико-химические характеристики амилоида:

1. При нанесении йодидов на свежую ткань, содержащую амилоид, она окрашивается в коричневый цвет.

2. В гистологических препаратах амилоид может выглядеть следующим образом:

• при окраске гематоксилином и эозином имеет гомогенно розовый цвет;

• в поляризованном свете амилоид, окрашенный конго красным, обладает светло-зеленым двойным лучепреломлением;

• при окраске метилвиолетом, йод грюн, конго рот амилоид демонстрирует метахромазию, окрашиваясь в кирпично-красный цвет (когда вещество окрашивается в цвет, который отличается от цвета красителя, то это называется метахромазией);

• амилоид выявляется иммуногистохимически при помощи антител, специфичных для различных подтипов фибрилл;

  3. При электронной микроскопии амилоид выявляется в виде неветвящихся фибрилл толщиной 7.5-10 нм;

4. При рентгеидифракционном исследовании установлено, что амилоид представляет собой гофрированную бета-слоистую структуру. Это делает белок очень устойчивым к ферментативному расщеплению и способствует накоплению его в тканях.

Химическая структура белка амилоида весьма разнообразна (таблица). Однако, для практики их можно разделить на две группы:

1. Амилоид из иммуноглобулинов: В АЬ амилоиде белок составлен из фрагментов легких цепей молекул иммуноглобулинов. АЬ синтезируются неопластическими плазматическими клетками (миелома) и В-лимфоцитами (В-клеточные лимфомы). Легкие цепи амилоида похожи на свободные легкие цепи (белки Бене-Джонса) или на фрагменты легких цепей, которые синтезируются неопластическими плазматическими клетками или В- лимфоцитами.

2. Амилоид другого происхождения: фибриллы которого составлены

из:

• сывороточного амилоид-ассоциированого белка (ММ - 18,000), который является белком острой фазы во время любого воспалительного процесса и производится печенью;

• преальбумина

• других пептидных фрагментов (АА-, АР-, АБ-, АО- и др.)

Кроме того, все амилоиды содержат небольшие количества Р-белка амилоида и, обычно, гепарансульфат.

Тип белка амилоида	Основной источник	Связанные заболевания	Локализация
М.	Легкие цепи иммуноглобулинов	Первичный амилоидоз. Плазмоклеточная миелома В-клеточная злокачественная лимфома	Язык, сердце, ЖКТ, печень, селезенка, почки
АА	Сывороточный А протеин (а1- глобулин)	Ревматоидный артрит	Язык, сердце, ЖКТ
АА	Сывороточный А протеин (Э1- глобулин)	Хронические инфекции (туберкулез, лепра, оронхоз статическая болезнь, хронический остеомиелит). Болезнь Ходжкина. Воспалительные заболевания мочевого пузыря	Печень, почки, селезенка
АА	Сывороточный А протеин (Э1- глобулин)	Семейная средиземноморская лихорадка	Печень, почки, селезенка *
АР	Преальбумин	Семейный амилоидоз (португальский, шведский и др.)	Периферические нервы,почки
АБ	Преальбумин	Сердечный амилоидоз.	Сердце, селезенка,

		Сенильный амилоидоз. Церебральная амилоидная ангиопатия	поджелудочная железа Сосуды мозга
АЕ	Предшественники пептидных гормонов (например, кальцитонина)	Медуллярный рак щитовидной железы. Аденомы из клеток островкового аппарата поджелудочной железы	Местно в опухолях
АО	Неизвестен	Лихеноидный амилоидоз	Кожа (дерма)
АЬЬенпег	А4 пептид или белок- предшественник бета амилоида	Болезнь Альцгеймера Синдром Дауна	Нейрофибриллярные сплетения, бляшки и сосуды мозга (ангиопатия)

Морфогенез амилоида изучен недостаточно. Выделяют 4 звена морфогенеза:

1. Клеточная трансформация ретикуло-эндотелиальной системы, предшествующая появлению клона клеток - амилоидобластов.

2. Синтез амилоидобластами основного компонента амилоида — фибриллярного белка.

3. Агрегация фибрилл друг с другом с образованием каркаса амилоида.

4. Соединение агрегированных фибрилл с белками плазмы крови, а также с гликозоаминогликанами тканей, что ведет к выпадению в тканях аномального вещества - амилоида.

На первой стадии происходит появление в органах ретикуло- эндотелиальной системы плазматических клеток (плазматизация селезенки, костного мозга, лимфатических узлов, печени). Плазматические клетки трансформируются в клетки амилоидобласты. Это могут быть лимфоциты, плазматические клетки (при опухолевых причинах), фибробласты (семейный амилоидоз), ретикулярные клетки (при вторичном амилоидозе). Кроме того, в качестве амилоидобластов могут выступать купферовские клетки печени, звездчатые эндотелиоциты, мезангиальные клетки (в почке).

Когда белка накапливается достаточно, то начинается формирование каркаса. Фибриллярные белок является чужеродным, аномальным. В ответ на его появление появляется дополнительная группа клеток, которая пытается рассосать амилоид. Эти клетки называются амилоидокластами. В этой роли могут выступать свободные и фиксированные макрофаги. Долгое время между клетками образующими и рассасывающими амилоид идет равная борьба, но всегда она завершается победой амилоидобластов, потому что в тканях появляется иммунологическая толерантность к белку фибрилл амилоида. На фибриллярный скелет оседают белки, полисахариды. Образование амилоида всегда идет вне клеток и всегда в тесной связи с волокнами соединительной ткани: с ретикулярными и коллагеновыми. Если амилоид выпадет по ходу ретикулярных волокон в мембранах сосудов, желез он носит название периретикулярного амилоида (паренхиматозного) и встречается в селезенке, печени, почках, а также в надпочечниках и кишечнике. Если амилоид образуется и выпадет по ходу коллагеновых волокон, то его называют периколлагеновым или мезенхимальным амилоидом. В этом случае страдает адвентиция крупных сосудов, строма миокарда, поперечно-полосатой и гладкой мускулатуры, нервы и кожа.

Теории патогенеза амилоидоза.

Существуют 3 старых и одна современная теория, объединяющая все три теории патогенеза амилоидоза.

1. Теория диспротеиноза. Согласно этой теории возникает диспротеинемия, с накоплением в плазме крови грубодисперсных белковых фракций и аномальных белков - парапротеинов. Теория устарела.

2. Иммунологическая теория. При различных заболеваниях образуются продукты распада тканей, распада лейкоцитов, в крови циркулируют также токсины бактерий - все эти вещества обладают антигенными свойствами и вызывают образование на себя антител. Происходит иммунная реакция соединение антигенов и антителами в местах продукции антител, то есть в органах ретикулоэндотелиальной системы. Эта теория также объясняет лишь часть амилоидной дистрофии, то есть там, где есть хроническое нагноение, не объясняет генетические формы амилоидоза.

3. Теория клеточно-локалъного синтеза. Эти теория рассматривает амилоид как секрет мезенхимальных клеток.

4. Универсальная теория — мутационная. Мутагенные факторы влияют на клетки, вызывая мутации и запускается механизм ведущий к формированию клеток амилоидобластов.

Клиническая классификация амилоидоза основана на типе белка и типе ткани, в которой он накапливается, распространенности и возможной причине его возникновения.

По распространенности амилоид может быть местным (локализованным) или системным (он встречается чаще). По причине возникновения выделяют 4 формы:

1. первичный (идиопатический),

2. наследственный (генетический, семейный),

3. вторичный (приобретенный)

4. старческий амилоидоз.

Чаще всего встречается вторичный (приобретенный) амилоидоз. Его

возникновение связано чаще всего с хроническими нагноительными процессами (туберкулез легких и костной системы, хронические заболевания легких, бронхоэктазы, абсцессы, остеомиелиты, хроническая раневая инфекция). Вторичный амилоидоз развивается также при болезнях, прямо связанных с патологией иммунитета (злокачественные опухоли, ревматоидный артрит).

Первичный амилоидоз развивается без четко уловимого этиологического фактора и является не осложнением, а первично возникающим самостоятельным заболеванием. Он отличается рядом особенностей: часто не воспринимает специальные красители (ахроматичность), откладывается преимущественно по ходу коллагеновых сосудов и поражает мышечную ткань и мышечные слои крупных внутриорганных сосудов.

Наследственный (генетический) амилоидоз встречается реже, отличается своеобразным поражением определенных этнических групп (евреи, армяне, арабы) и избирательным поражением почек, сердца и нервной системы.

Старческий амилоидоз: небольшие количества амилоида (АБ) часто обнаруживаются в сердце, поджелудочной железе и селезенке у пожилых людей.

Амилоид откладывается по ходу ретикулярных и коллагеновых волокон стромы многих органов и систем по ходу крупных и мелких сосудов. Результатом этого является функциональная недостаточность органов из-за нарушения метаболизма в паренхиматозном компоненте органов. Поэтому общий амилоидоз является тем заболеванием, которое приводит человека к смерти из-за нарастающих необратимых изменений жизненно-важных органов.

Амилоид не подвергается обратному развитию, и даже поглощение глыбок амилоида макрофагами встречается редко. Поэтому лечение амилоида бесперспективно, и лечить надо болезни и патологические состояния, приводящие к амилоидозу.

Макроскопическая картина органов при значительных отложениях амилоида характеризуется:

1. увеличением органа,

2. его малокровием

3. плотностью и хрупкостью,

4. сальным блеском.

В селезенке амилоид может откладываться как изолированно в лимфатических фолликулах, так и равномерно по всей пульпе. В первом случае амилоидно-измененные фолликулы увеличенной и плотной селезенки на разрезе имеют вид полупрозрачных зерен, напоминающих зерна саго (саговая селезенка). Во втором случае селезенка увеличена, плотная, коричнево-красная, гладкая, имеет сальный блеск на разрезе (сальная селезенка). Саговая и сальная селезенка представляют последовательные стадии процесса.

В почках амилоид откладывается в стенках приносящих и выносящих артериол, в капиллярных петлях и мезангии клубочков, в базальных мембранах канальцев и в строме. Почки становятся плотными, большими и «сальными». По мере нарастания процесса клубочки полностью замещаются амилоидом, разрастается соединительная ткань и развивается амилоидное сморщивание почек.

В печени отложение амилоида наблюдается между звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами синусоидов, по ходу ретикулярной стромы долек, в стенках сосудов, протоков и в соединительной ткани портальных трактов- По мере накопления амилоида печеночные клетки атрофируются и погибают. При этом печень увеличена, плотная, выглядит «сальной».

В кишечнике амилоид выпадает в строме ворсин слизистой оболочки, а также в стенках сосудов как слизистой оболочки, так и подслизистого слоя. При резко выраженном амилоидозе железистый аппарат кишечника атрофируется.

Амилоидоз надпочечников, как правило, двусторонний, отложение амилоида встречается в корковом веществе по ходу сосудов и капилляров.

В сердце амилоид обнаруживается под эндокардом, в волокнах и .сосудах стромы, а также в эпикарде по ходу вен. Отложение амилоида в сердце ведет к резкому его увеличению (амилоидная кардиомегалия). Оно [становится очень плотным, миокард приобретает сальный вид. _; В скелетных мышцах, как и в миокарде, амилоид выпадает по ходу межмышечной соединительной ткани, в стенках сосудов и в нервах. Периваскулярно и периневрально нередко образуются массивные отложения амилоидного вещества. Мышцы становятся плотными, полупрозрачными.

В легких отложения амилоида появляются сначала в стенках разветвлений легочных артерии и вены, а также в перибронхиальной соединительной ткани. Позже амилоид появляется в межальвеолярных ^перегородках.

В головном мозге при старческом амилоидозе амилоид находят в сенильных бляшках коры, сосудах и оболочках.

Исход амилоидоза неблагоприятный. Выраженный амилоидоз ведет к дистрофии и атрофии паренхимы и склерозу стромы органов, к их функциональной недостаточности. При выраженном амилоидозе чаще всего наблюдается хроническая почечная, реже - печеночная, сердечная, легочная, надпочечниковая недостаточность.