10. Морфогенез и тканевые проявления аллергических реакций замедленного типа. Морфология феномена Коха.

Одним из условий развития ГЗТ является химическая или физическая перестройка аллергена, которая может происходить не только путем его денатурации, но и за счет образования комплексов антигена с антителом. После ряда делений лимфоцит превращается в специальную форму, предназначенную для уничтожения клетки мишени (реализуется так называемый эффект киллинга). Это осуществляется благодаря выработке лимфотоксина, который выбрасывается на поверхность клетки-мишени при контакте ее с лимфоцитом. В этих участиях особенно при контактном дерматите накапливаются базофилы и лаброциты, дегрануляция которых сопровождается высвобождением вазоактивных веществ и развитием воспалительной реакции.

Морфологические проявления ГЗТ очень хорошо показывает феномен Коха (1891 г.). Он заключается в развитии инфильтрата в месте введения туберкулина животному, сенсибилизированному наличием в его организме туберкулезной инфекции. Из местного очага вторичная антигенная стимуляция передается в регионарные лимфатические узлы. В них начинается пролиферация лимфоцитов и дифференцировка в Т-зонах. Лимфоциты выселяются из узла и направляются к аффекту, где и происходит местное развитие иммунных реакций и образуется инфильтрат. Эффекторами этих реакций являются Т-лимфоциты. При бласттрансформации малый лимфоцит становится активизированным лимфоцитом. В нем выявляется активность КФ, глицерофосфатазы. Затем он увеличивается в размерах (большой лимфоцит) и становится иммунобластом. Увеличение происходит за счет лизосом. Экссудация не­значительна, так как нет повреждения микроциркуляторного русла. Лейкоцитов мало, потому что в очаге не присутствуют ИК.

Основное эффекторное звено при ГЗТ представлено моноцитами, макрофагами, которых до 80%, и лимфоцитами.

11. Трансплантационный иммунитет. Механизмы отторжения трансплантата.

Трансплантационный иммунитет - состояние повышенной ^мунной реактивности организма, возникающее в ответ на пересадку Органа или ткани, взятых от другой, генетически отличающейся особи. Реакции трансплантационного иммунитета тем сильнее, чем больше выражены генетические различия между донором и реципиентом. Достояние иммунитета при аллотрансплантации развивается в основном по типу гиперчувствительности замедленного типа. Повышенная чувствительность к пересаженной ткани возникает примерно через 1-2 нед. йрсле трансплантации и сохраняется в течение от 1 мес. до нескольких лет. На протяжении этого периода повторная трансплантация сопровождается отторжением пересаженной ткани в более короткий срок.

Сенсибилизация обусловлена в первую очередь реакцией регионарных к трансплантату лимфатических узлов, через которые происходит отгок лимфы от пересаженной ткани: далее включаются другие участки лимфоидной ткани хозяина. Иммунитет при аллотрансплантациях не обладает органной специфичностью, реакция имеет индивидуально специфический характер. Она направлена как против той ткани, которая пересаживалась, так и против других тканей того же донора.

Основным клеточным компонентом при этом является Т-популяция стимулированных лимфоцитов, хотя гуморальные факторы реципиента также принимают участие в формировании трансплантационного иммунитета.

В результате клеточной инфильтрации местно (в области трансплантата) достигается высокая концентрация иммунологических эффекторов, приводящая к его гибели. Иммунологическая реакция при пересадке аллогенных клеток может иметь прямо противоположную форму и исходить со стороны иммунокомпетентных клеток пересаженной ткани против организма реципиента - реакция трансплантата против хозяина (РТ11Х). Эта реакция наблюдается преимущественно при трансплантации костного мозга, когда иммунная реактивность реципиента понижена (гомологичная, «вторичная» болезнь), или при трансплантации Иммунокомпетентных клеток в организм животного в период эмбрионального развития (рант-болезнь, или болезнь отставания), когда иммунная реактивность организма еще не до конца сформирована. Одним ⁸³ основных признаков развития рант-болезни является отставание в массе ^тела и росте животного - феномен карликовости.

Клинически РТПХ может протекать в двух фирмах.

Для первой характерна гемолитическая анемия, при которой на эритроцитах обнаруживаются неполные аутогемагглютинины Положительная прямая проба Кумбса), наличие и крови антител, Реагирующих с собственными лимфоцитами (аутолимфоцитотоксины).

Р°ме того, нередки дерматиты с гиперкератозом и гиперпигментацией,

спленомегалия, поражения суставов. Для второй формы характерна аплазия как лимфоидной, так и миелоидной ткани. Первую форму РТПХ связывают с преобладанием в организме хозяина лимфоцитов преимущественно хелперного типа, а вторую - объясняют активацией Т-лимфоцитов супрессорного типа.

Необходимым условием возникновения трансплантационного иммунитета и реакции трансплантат против хозяина являются различия между организмом больного и пересаженной тканью по антигенам гистосовместимости, которые представляют собой самую сложную систему среди известных генетических маркеров человека и контролируются генами, расположенными на хромосоме рядом или в тех же областях. Эти гены определяют силу иммунного ответа, продукцию антител и клеточные реакции. В первую очередь к антителам совместимости относится система HLA (Human leucocyte antigens), в которой насчитывают приблизительно 120 антигенов.

Реакция отторжения трансплантата связана с распознаванием хозяином пересаженной ткани как чужеродной. Ответственными за такое отторжение у человека являются антигены HLA. Отторжение трансплантата - сложный процесс, во время которого имеют значение как клеточный иммунитет, так и циркулирующие антитела.

Реакции, обусловленные Т-лимфоцитами. Инициация реакций, опосредованных Т-лимфоцитами, происходит тогда, когда лимфоциты реципиента встречаются с антигенами HLA донора. Полагают, что наиболее важными иммуногенами являются дентритные клетки донорских органов. Т-клетки хозяина встречаются с дендритическими клетками в пересаженном органе, а затем мигрируют в регионарные лимфатические узлы. Предшественники CD8+CTL, обладающие рецепторами к I классу HLA- антигенов, дифференцируются в зрелые CTL. В процессе дифференцировки участвуют антигенпредставляющие клетки, Т-лимфоциты и цитокины ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-5. зрелые CTL лизируют пересаженную ткань. Кроме специфических CTL, образуются С04+Т-клетки, которые играют исключительно важную роль в отторжении трансплантата. Как и при ГЗТ, активированные С04+Т-клетки выделяют цитокины, вызывающие повышение сосудистой проницаемости и местное скопление мононуклеарных клеток (лимфоцитов и макрофагов). Считают, что ГЗТ, проявляющаяся повреждением микрососудов, ишемией и деструкцией тканей, является наиболее важным механизмом деструкции трансплантата.

Реакции, обусловленные образованием антител, могут протекать в двух вариантах. Сверхострое отторжение развивается тогда, когда в крови реципиента есть антитела против донора. Такие антитела встречаются, например, у реципиентов, у которых уже было отторжение почечного трансплантата. Предшествующие переливания крови от HLA- неиндентифицированных доноров также могут привести к сенсибилизации, так как тромбоциты и лейкоциты особенно богаты HLA-антигенами. В таких случаях отторжение развивается немедленно после трансплантации, так как циркулирующие антитела образуют иммунные комплексы, оседающие в эндотелии сосудов пересаженного органа. Затем происходит фиксация комплемента и развивается реакция Артюса. У реципиентов, которые не были предварительно сенсибилизированы к антигенам трансплантата, экспозиция донорских НЬА-антигеном I и II класса может вызвать образование антител. Антитела, образованные реципиентами, вызывают повреждение ткани посредством нескольких механизмов: комплементзависимой цитотоксичности, антителозависимого,

обусловленного клетками цитолиза и выпадения комплексов антиген- антитело. Изначальной мишенью для этих антител служат сосуды Трансплантата. Поэтому феномен антителозависимого отторжения в почке гистологически представлен васкулитом.