Клиническая фармакология диуретиков 18

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ДИУРЕТИКОВ

Диуретики - препараты, увеличивающие объем экскретируемой из организма жидкости за счет прямого действия на реабсорбцию натрия и воды в почечных канальцах.

ФАРМАКОДИНАМИКА

Механизм мочегонного эффекта диуретиков определяется местом (точкой приложения) их действия в канальцах почек (рис.1).

Рис.1 Локализация действия диуретиков в нефроне

Точка приложения 1 - проксимальные почечные канальцы, где реабсорбируется до 80% профильтровавшейся мочи (облигатная реабсорбция). Активная реабсорбция натрия из просвета канальцев сопровождается, в силу осмотических законов, пассивным движением воды. Моча является изотоничной по отношению к плазме. На этом участке нефрона действуют осмотические диуретики и ингибиторы карбоангидразы. Первые повышают осмолярность канальцевой жидкости и, таким образом, снижают реабсорбцию воды. Вторые, блокируя карбоангидразу в эпителии проксимальных канальцев, приводят к уменьшению обмена ионов водорода (в связи со снижением их образования) на ионы натрия. В результате нарушения реабсорбции натрия незначительно повышается диурез.

Точка приложения 2 - восходящее колено петли Генле. В этом отделе почечные канальцы непроницаемы для воды, но наблюдается активный транспорт в канальцевые клетки ионов хлора, за которыми следуют электростатически связанные с ними ионы натрия (до 40%), повышающие осмотическое давление в мозговом веществе почки. Это создает условия для реабсорбции свободной воды в нисходящей части петли Генле, непроницаемой для ионов натрия. Активный транспорт ионов хлора и натрия в восходящем колене петли Генле ингибируется петлевыми диуретиками. В результате уменьшается осмотический градиент между корковым и мозговым

веществом, значительно снижается реабсорбция воды, что приводит к образованию большого объема мочи.

Точка приложения 3 - корковый разводящий сегмент петли Генле, где реабсорбируется до 5-7% натрия. На этом участке нефрона действуют тиазидные диуретики, уменьшающие реабсорбцию натрия.

Точка приложения 4 - дистальные канальцы, в которых ионы натрия обмениваются на ионы калия и водорода под регулирующим контролем минералокортикоидного гормона альдостерона. Диуретики, действующие на этом участке (триамтерен, амилорид, спиронолактон), получили название калийсберегающих, поскольку способствуют уменьшению обмена натрий на калий и приводят к задержке последнего в организме.

Особенности действия диуретиков на различные участки нефрона положены в основу их классификации (табл. 1).

Таблица 1. Классификация диуретиков

Локализация действия в нефроне	Основные группы	Препараты
Проксимальные канальцы	Осмотические диуретики	Маннитол, Мочевина
	Ингибиторы карбоангидразы	Ацетазоламид
Восходящая часть петли Генле	Петлевые диуретики	Фуросемид, Буметанид Этакриновая кислота, Торсемид
Кортикальный сегмент петли Генле	Тиазидные диуретики	Гидрохлортиазид, Бендрофлуметиазид,
	Тиазидоподобные диуретики	Хлорталидон, Индапамид, Клопамид, Метолазон
Дистальные канальцы	Калийсберегающие диуретики	Спиронолактон, Триамтерен, Амилорид

Выраженность мочегонного эффекта препарата определяется его способностью нарушать реабсорбцию натрия и воды. Клинически важно дифференцировать диуретики в зависимости от их натрийуретического эффекта.

Мощно действующие (мощные, петлевые) диуретики - фуросемид, буметанид, торсемид, этакриновоя кислота - увеличивают экскрецию натрия на 20-30 %. При этом с увеличением дозы препарата мочегонный эффект возрастает. Действие петлевых диуретиков не зависит от функции почек и сохраняется даже при клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин.

Умеренно действующие диуретики - тиазидные (гидрохлортиазид и др.) и «тиазидоподобные» (хлорталидон, клопамид, индапамид) - повышают экскрецию натрия на 5-10%. Усиление диуретического эффекта при увеличении их доз происходит в очень ограниченном диапазоне, при дальнейшем увеличении дозы диурез не повышается. Эффект этих препаратов зависит от функции почек и ослабляется при снижении клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин.

Слабо действующие диуретики - триамтерен, амилорид, спиронолактон - повышают экскрецию натрия в пределах 5%. Поскольку в дистальных почечных канальцах реабсорбция ионов натрия относительно невелика, препараты, действующие в этой области, не могут вызывать

значительный диуретический эффект. Их рационально назначать в сочетании с более сильными диуретиками для снижения потери калия.

Антигипертензивное действие диуретиков связано с двумя основными механизмами:

1) Уменьшение содержания натрия, и, следовательно, объема жидкости в организме. В первые 4-6 недель лечения пациентов с артериальной гипертензией (АГ) антигипертензивный эффект диуретиков обусловлен уменьшением содержания натрия и внеклеточной жидкости. Начальный диурез приводит к снижению объема циркулирующей крови (ОЦК) на 10-15 % и массы тела. В этот период отмечается уменьшение сердечного выброса (СВ), которое сопровождается снижением артериального давления (АД). Однако в последующем наблюдается тенденция возврата ОЦК и СВ к исходным величинам. После резкого прекращения приема диуретиков (особенно петлевых) ОЦК и масса тела быстро возрастают и могут даже превзойти исходные значения.

2) Вазодилатирующий эффект диуретиков независимо от натрийуреза. Установлена двухфазная реакция сосудов на прием тиазидных диуретиков: сначала увеличение, в затем снижение сосудистого сопротивления. При в/в введении петлевых диуретиков отмечается снижение общего периферического сосудистого сопротивления и постнагрузки, а также дилатация вен с уменьшением преднагрузки еще до возникновения диуретического эффекта, что связано со стимуляцией синтеза ПГ-Е₂ в сосудистой стенке. Ряд диуретиков влияют на транспорт ионов в гладкомышечных клетках сосудов. Так, тиазидные диуретики уменьшают транспорт ионов кальция, а петлевые - внутриклеточное содержание ионов натрия, что приводит к снижению их реактивности, в частности, ослабляют прессорную реакцию в ответ действие катехоламинов. Отек стенки сосудов при АГ может быть одной из причин повышенного периферического сосудистого сопротивления. Уменьшение отечности стенок артериол под влиянием диуретиков приводит к снижению сосудистого сопротивления и АД.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

• Отеки, обусловленные задержкой натрия при сердечной, почечной или печеночной

• недостаточ ности.

• Артериальная гипертензия.

• Нарушение метаболизма кальция и фосфора (гиперкальциемия, идиопатическая

• гиперкальциурия, гипофосфатемия).

• Синдром неадекватно высокой секреции антидиуретического гормона (АДГ).

• Нефрогенный несахарный диабет.

• Повышение внутричерепного давления.

• Глаукома.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• Выраженная гипотония.

• Тяжелая почечная недостаточность.

• Тяжелая печеночная недостаточность.

• Выраженные нарушения электролитного баланса.

• Грудное вскармливание.

Применение диуретиков при беременности возможно только по жизненным показаниям, в случаях, когда предполагаемая польза для матери превосходит риск для плода.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ

Нарушения водно-электролитного баланса

а) Гипонатриемия (уровень натрия в сыворотке крови < 115 ммоль/л), клинически проявляющаяся астенией, мышечными подергиваниями, ортостатической гипотонией, сонливостью, дезориентацией, тошнотой и рвотой.

Факторы риска: пожилой и старческий возраст, длительный прием диуретиков, первичная или вторичная полидипсия, микседема, одновременный прием препаратов, вызывающих повышенную секрецию АДГ.

Профилактика и лечение: ограничение приема жидкости, при тяжелых клинических проявлениях - в/в инфузии 10-30 мл 3-5 % раствора натрия хлорида вместе с фуросемидом или другим петлевым диуретиком.

б) Гипокалиемия (уровень калия в сыворотке крови < 3,3-3,5 ммоль/л) при приеме тиазидных, тиазидоподобных и петлевых диуретиков. Возникает вследствие избыточного калийуреза и проявляется мышечной слабостью, запорами, анорексией, изменениями ЭКГ (снижение сегмента ST, уменьшение амплитуды или инверсия зубца Т, повышение эктопической активности миокарда, замедление АВ проводимости).

Факторы риска: прием больших доз диуретиков, пожилой возраст, сопутствующие заболевания со склонностью к развитию гипокалиемии, ограничение потребления натрия и калия с пищей, некоторые комбинации препаратов (например, клопамида с пиндололом).

Профилактика и лечение: назначение диеты, обогащенной калием (около 80 ммоль/сут), прерывистое назначение диуретиков, прием минимально эффективных доз препаратов, а при длительном назначении тиазидных, тиазидоподобных или петлевых диуретиков их сочетание с калийсберегающими, либо с ингибиторами АПФ или р-блокаторами. При возникшей гипокалиемии назначают препараты калия, лучше в дни свободные от приема диуретиков, причем после отмены фуросемида - через 36 ч, а гидрохлортиазида - через 4-6 ч. Суточная потребность в калии - 15-50 ммоль.

в) Гиперкалиемия (уровень калия в сыворотке крови > 5 ммоль/л) развивается при длительном приеме калийсберегающих диуретиков, проявляется астенией, парестезиями конечностей, обмороками, брадикардией, изменениями ЭКГ (нарушение проводимости, высокий зубец Т, низкий зубец Р, расширение комплекса QRS), в особо тяжелых случаях - фибрилляция желудочков и асистолия.

Факторы риска: сочетание калийсберегающих диуретиков с ингибиторами АПФ, почечная недостаточность.

Профилактика и лечение: избегать одновременного назначения вместе с другими калийсберегающими диуретиками или препаратами, содержащими калий. В случаях развития

гиперкалиемии - в/в инфузия натрия гидрокарбоната. В особо тяжелых случаях прибегают к гемодиализу.

г) Гипомагниемия (уровень магния в сыворотке крови < 0,65 ммоль/л) развивается чаще всего при длительном применении петлевых и тиазидных диуретиков. Клинические симптомы: нарушения ритма вплоть до развития асистолий, дисфагия, гемолитическая анемия.

Факторы риска: дефицит поступления магния с пищей из-за нарушения его всасывания, почечная недостаточность с гипермагниурией, гиперкальциемия, алкоголизм, противосудорожная терапия.

Профилактика и лечение: контроль за уровнем магния в крови при заболеваниях кишечника, добавление солей магния при значительных объемах в/в инфузий. Для лечения применяют препараты солей магния, назначают калийсберегающие диуретики.

д) Гиперкалыдиемия (уровень кальция в сыворотке крови > 2,5 ммоль/л) развивается при приеме тиазидных диуретиков, приблизительно у 2% пациентов и, как правило, имеет транзиторный характер, но может сохраняться и после отмены препарата.

Факторы риска: длительный прием тиазидных диуретиков, аденома предстательной железы.

Профилактика и лечение: контроль за уровнем кальция, при развитии гиперкальциемического криза в/в вводят петлевые диуретики.

Неблагоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему

а) Кардиотоксичность - повышение автоматизма и возбудимости миокарда вследствие снижения содержания калия и магния в тканях сердца (при приеме тиазидных, тиазидоподобных или петлевых диуретиков) с развитием желудочковых аритмий: частые политопные экстрасистолы, тахикардия и асистолия при длительном приеме тиазидных и петлевых диуретиков.

Факторы риска: гипокалиемия, гипомагниемия, ишемия миокарда с предшествующими изменениями на ЭКГ, большие дозы диуретиков, одновременный прием сердечных гликозидов.

Профилактика и лечение: контроль электролитного обмена, уменьшение потребления поваренной соли.

б) Гиповолемия и повышение вязкости крови как возможная причина развития инфаркта кишечника и нарушения кровообращения в нижних конечностях - чаще у пожилых при длительном приеме тиазидных диуретиков.

г) Постуральная гипотония, вызванная в/в или в/м введением больших доз петлевых диуретиков.

Факторы риска: быстрое в/в введение, пожилой возраст.

Профилактика и лечение: избегать форсированного диуреза у лиц пожилого возраста; при развитии резкой гипотонии в/в введение симпатомиметиков, допамина.

Метаболические нарушения

а) Нарушение толерантности к углеводам: тиазидные диуретики при длительном приеме способны вызвать повышение уровня глюкозы в крови, особенно в сочетании с р-блокаторами. Механизм развития нарушений толерантности к углеводам связан со снижением высвобождения инсулина в ответ на гипокалиемию, а также изменением диффузии глюкозы в клетках.

Профилактика: сочетанное применение калийвыводящих и калийсберегающих диуретиков.

б) Нарушение липидного обмена: в течение первых 3-6 месяцев приема тиазидных и петлевых диуретиков может отмечаться увеличение уровня общего холестерина (на 5-10%), ЛПНП (на 5-15%) и триглицеридов (на 10-20%). Калийсберегающие диуретики не влияют на липидный спектр, что позволяет связывать развитие липидных нарушений при приеме тиазидных и петлевых мочегонных с их гипокалиемическим эффектом.

в) Гиперурикемия, развивающаяся при применении больших доз тиазидных и петлевых диуретиков, которая связана с уменьшением выведения мочевой кислоты. Ураты осаждаются в виде кристаллов в почках и могут вызывать интерстициальный нефрит.

Лечение: назначение препаратов, угнетающих синтез мочевой кислоты (аллопуринол) у лиц с исходной патологией солевого обмена (мочекислый диатез, подагра), либо средств, выводящих мочевую кислоту (пробенецид, этамид).

Гематотоксичность

а) Тромбоцитопения при длительном приеме тиазидных диуретиков, вплоть до развития тромбоцитопенической пурпуры.

б) Мегалобластная анемия - при приеме триамтерена у пациентов с алкогольным циррозом печени в случаях исходного дефицита фолиевой кислоты.

Нефротоксичность

а) Интерстициальный нефрит при приеме петлевых и тиазидных диуретиков вследствие развития гиперурикемии и накопления кристаллов уратов в почках.

б) Тубулярный некроз при приеме тиазидных диуретиков.

в) Резкое угнетение клубочковой фильтрации вплоть до развития уремии - при введении больших доз петлевых диуретиков.

Факторы риска: сочетание с аминогликозидами.

Другие нежелательные реакции

а) Ототоксичность, проявляется шумом или звоном в ушах, нарушением слуха различной степени при приеме больших доз петлевых диуретиков.

Факторы риска: почечная недостаточность, заболевания печени, болюсное введение больших доз диуретиков, гипопротеинемия, нарушение связывания диуретиков с белками плазмы, сочетание с аминогликозидами.

б) Аллергические реакции (кожная сыпь) возникают при приеме тиазидных диуретиков менее чем в 1% случаев. В редких случаях возможна перекрестная аллергия на тиазиды и петлевые диуретики (кроме этакриновой кислоты), поскольку они имеют некоторое сходство химической структуры.

в) Эндокринные нарушения: гинекомастия и импотенция у мужчин, нарушения менструального цикла у женщин при длительном приеме спиронолактона в суточной дозе свыше 100 мг. Импотенция иногда отмечается при приеме тиазидов.

г) Панкреатит (чаще у женщин) - при приеме тиазидных и петлевых диуретиков.

д) Нарушения КОС - алкалоз (при интенсивной терапии диуретиками, чаще петлевыми, у пациентов с хронической дыхательной недостаточностью), ацидоз (иногда возникает при длительном приеме калийсберегающих диуретиков).

е) Глазные симптомы - покраснение и воспаление глаз, светобоязнь при приеме тиазидных диуретиков.