ВВЕДЕНИЕ

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

представляют собой группу лекарственных средств, которые широ-

ко применяются в клинической практике, причем многие из них

можно купить без рецепта. Более тридцати миллионов людей в ми-

ре ежедневно принимают НПВС, причем 40% этих пациентов име-

ют возраст старше 60 лет (I). Около 20% стационарных больных

получают НПВС.

Большая "популярность" НПВС объясняется тем, что они об-

ладают противовоспалительным, апальгезируюшим и жаропонижа-

ющим эффектами и приносят облегчение больным с соответствую-

щими симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые отмеча-

ются при многих заболеваниях.

За последние 30 лет количество НПВС значительно возрос-

ло и в настоящее время данная группа насчитывает большое чис-

ло препаратов, отличающихся по особенностям действия и приме-

нения.

НПВС классифицируются в зависимости от выраженности

противовоспалительной активности и химической структуры

(табл. 1). В первую группу включены препараты с выраженным

противовоспалительным действием- НПВС второй группы, оказы-

вающие слабый противовоспалительный эффект, часто обознача-

ются терминами "ненаркотические анальгетики" или "анальгетики-

антипиретики".

С практической точки зрения важным является то, что пре-

параты, относящиеся к одной и той же группе и даже близкие по

химической структуре, несколько различаются как по силе эффек-

та, так и по частоте развития и характеру нежелательных реакций.

Так, среди НПВС первой группы наиболее мощной противовоспа-

лительной активностью обладают индометацин и диклофенак, а

наименьшей - ибупрофен. Индометацин, являющийся производ-

ным индолуксусной кислоты, более гастрото кончен, чем этодолак,

также относящийся к данной химической группе. Клиническая эф-

фективность препарата может зависеть от вида и особенностей те-

чения заболевания у конкретного больного, а также от его инди-

видуальной реакции.

Таблица /

КЛАССИФИКАЦИЯ НПВС

По Ьаигспсс 0,К„ ВсппсП Р,М.. 1992 (2) с допнлшжиямн

1 Группа - нпвс с выраженной противовоспалительной активностью

Саяицидаты Ацетилсалициловая кислота

(аспирин)

Дифлу низал

Лизинмоноацотилсалицилат

Пиразолидимы Фснилбутазон

О кс ифснбутазон

Клофезои

Производные И кдомстацин

индолуксусной кислоты Сулиндак

Этодолак

Производные Диклофенак

фенилукс-усной кислоты

Оксикамы Пироксикам

Тсноксикам

Мелокгикам

Алканоны Набуметон

Производные Ибупро4)сн

пропионовой кислоты Напрокссн

Фгнопрофен

Флурбипрофсн

Кстопрофсн

Тиапрофсновая кислота

II группа - нпвс со слабой противовоспалительной активностью

Производные Мефснамоная кислота

антра-ниловой кислоты Этофснамат

Пиразолоны Мстамизол

Ам и нофсназон

Пропифсназон

Производные Фенацетин

парааминофенола Парацетамол

Производные Ксторолак

/.етериарилуксусной

кислоты

у

ФАРМАКОДИНАМИКА

•? Механизм действия

Главным и общим элементом механизма действия НПВС яв-

ляется угнетение синтеза проста гланд и нов (ПГ) из арахидоновой

кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ПГ-

синтетазы) (рис. 1).

Фосфолипаза А:

Ингибируется ГК

Фосфолипиды

1 •<—————

'

Циклооксигеназ Ингибируется Н Арахидоновая кислота Липоксигеназа

1.2\ ^——••——

а ~ 1пвс

1 •

^ 1 А

ПМэ (иростациклин) Другие ПГ Тромбоксан Лейкотриены

Рис. 1. Метаболизм арахидоновой кислоты

ПГ имеют разностороннюю биологическую активность:

а) являются медиаторами воспалительной реакции: вызыва-

ют локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию

лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Еа и ПГ-Г;);

б) сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистами-

ну, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог

болевой чувствительности;

в) повышают чувствительность гипоталамических центров

терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейки-

на-1 и других), образующихся в организме под влиянием микро-

бов, вирусов, токсинов (главным образом - ПГ-Е-;).

В последние годы было установлено, что существуют, как

минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибиру-

ются НПВС. Первый изофермент - ЦОГ-1 (СОХ-1 - англ.) - контролирует выработку простагландинов, регулирующих целост-

ность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию

тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент - ЦОГ-2

- участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем,

ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под дей-

ствием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспали-

тельную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предпола-

гается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено

ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции - ингибиро-

ванием ЦОГ-1. Соотношение активности НПВС в плане блокиро-

вания ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной ток-

сичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препа-

рат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например,

для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака - 2,2, тенокси-

кама - 15, пироксикама - 33, индометацина - 107.

Другие механизмы действия НПВС

Противовоспалительное действие может быть связано с тор-

можением перекисного окисления липидов, стабилизацией мемб-

ран лизосом (оба этих механизма предупреждают повреждение

клеточных структур), уменьшением образования АТФ (снижается

энергообеспечение воспалительной реакции), торможением агрега-

ции нейтрофилов (нарушается высвобождение из них медиаторов

воспаления), торможением продукции ревматоидпого фактора у

больных ревматоидным артритом. Анальгезирующий эффект в оп-

ределенной степени связан с нарушением проведения болевых им-

пульсов в спинном мозге (метамизол).

Основные эффекты

Противовоспалительный эффект

НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации. Наи-

более мощные препараты - индометацин, диклофенак, фенилбута-

зон - действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез

коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее,

чем на экссудативную фазу- На фазу альтерации НПВС практиче-

ски не влияют. По противовоспалительной активности все НПВС

уступают глюкокортикоидам, которые, ингибируя фермент фос-

фолипазу Аг, тормозят метаболизм фосфолипидов и нарушают об-

разование как простагландинов, так и лейкотриенов, также являю-

щихся важнейшими медиаторами воспаления (рис. 1). Аналъ?.езирующий эффект

В большей степени проявляется при болях слабой и средней

интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухо-

жилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли.

При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее эф-

фективны и уступают по силе анальгезирующего действия препа-

ратам группы морфина (наркотическим анальгетикам). В то же

время, в ряде контролируемых исследований показана достаточно

высокая анальгетическая активность диклофенака, кеторолака, ке-

топрофена, метамизола при коликах и послеоперационных болях.

Эффективность НПВС при почечной колике, возникающей у

больных мочекаменной болезнью, во многом связана с торможени-

ем продукции ПГ-Е; в почках, снижением почечного кровотока и

образования мочи. Это ведет к уменьшению давления в почечных

лоханках и мочеточниках выше места обструкции и обеспечивает

длительный анелыезирующий эффект. Преимуществом НПВС пе-

ред наркотическими анальгетиками является то, что они не угне-

тают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарствен-

ную зависимость, а при коликах имеет значение еще и то, что они

не обладают спазмор.енным действием.

Жаропонижающий эффект

НПВС действуют только при лихорадке. На нормальную

температуру тела не влияют, чем отличаются от "гипотермичес-

ких" средств (хлорпромааин и другие).

Антиагрегационный эффект

В результате ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах подавля-

ется синтез эндогенного проагреганта тромбоксана. Наиболее

сильной и длительной антиагрегационной активностью обладает

аспирин, который необратимо подавляет способность тромбоцита

к агрегации на всю продолжительность его жизни (7 дней). Анти-

агрегационный эффект других НПВС слабее и является обрати-

мым. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию

тромбоцитов.

Иммуносупрессивный эффект

Выражен умеренно, проявляется при длительном примене-

нии и имеет "вторичный" характер: снижая проницаемость капил-

ляров, НПВС затрудняют контакт и мму некомпетентных клеток с

антигеном и контакт антител с субстратом. ФАРМАКОКИНЕТИКА

Все НПВС хорошо всасываются в желудочно-кишечном трак-

те. Практически полностью связываются с альбуминами плазмы,

вытесняя при этом некоторые другие лекарственные средства (см.

главу "Взаимодействие"), а у новорожденных - билирубин, что мо-

жет привести к развитию билирубиновой энцефалопатии. Наиболее

опасны в этом отношении салицилаты и фенилбутазон. Большин-

ство НПВС хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов-

Метаболизируются НПВС в печени, выделяются через почки.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ