Вопрос 24

ФАРМАКОДИНАМИКА

Механизм действия

После прохождения через мембрану клетки глюкокортикои-ды в цитоплазме связываются со специфическим стероидным ре­цептором. Активированный комплекс "глюкокортикоид-рецептор" проникает в ядро клетки, соединяется с ДНК и стимулирует обра­зование информационной РНК. В результате трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регуляторные белки. Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует фермент фосфолипазу-А₂ и, тем самым, подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспали­тельной реакции.

Таким образом, для проявления полного эффекта глюкокор­тикоидов необходимо несколько часов. Максимум фармакологиче­ской активности глюкокортикоидов приходится на тот период вре­мени, когда их пиковые концентрации в крови уже позади. Следу­ет, однако, учитывать, что до конца механизм действия глюкокор­тикоидов не раскрыт.

Основные эффекты

Водно-электролитный обмен

Замедление выделения из организма натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев. Усиление выведения калия. Эти минералокортикоидные эффекты в большей степени присущи природным глюкокортикоидам (кортизо­ну и гидрокортизону), в меньшей - полусинтетическим (преднизо-ну, преднизолону, метилпреднизолону). У фторированных препара­тов - триамцинолона, дексаметазона и бетаметазона - минералокор-тикоидная активность отсутствует.

Углеводный обмен

Стимуляция глюконеогенеза в печени, уменьшение проница­емости мембран для глюкозы, гипергликемия, глюкоэурия вплоть до развития стероидного диабета. Таким образом, глюкокортикои-ды являются контринсулярными гормонами.

Белковый обмен

Угнетение синтеза белка, усиление процессов катаболизма, особенно в коже, в мышечной и костной тканях. Это проявляется похуданием, мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, стри-ями, кровоизлияниями, замедлением заживления ран. Как следст­вие распада белкового матрикса костей и гипокальциемии разви­вается остеопороз.

Жировой обмен

Перераспределение подкожной жировой клетчатки по ку-шингоидному типу вследствие того, что в тканях конечностей пре­обладает липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса -липогенез.

Обмен кальция

Глюкокортикоиды угнетают всасывание кальция в кишечни­ке, способствуют выходу кальция из костной ткани и усиливают его почечную экскрецию. В результате могут развиваться гипокаль-циемия и гиперкальциурия.

Сердечно-сосудистая система

Глюкокортикоиды повышают чувствительность адренорецеп-торов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотен-зина-II. Они уменьшают проницаемость капилляров, поддержива­ют нормальный тонус артериол, сократимость миокарда. Недоста­точность коры надпочечников характеризуется низким сердечным

выбросом, расширением артериол, слабой реакцией на адреналин. В сочетании с гиповолемией, вызванной дефицитом минералокор-тикоидов, эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу.

Противовоспалительное действие

Глюкокортикоиды угнетают все фазы воспаления, независи­мо от вызвавшей его причины. В их противовоспалительном дей­ствии играют роль многие факторы. Одним из ведущих является ингибирование фосфолипазы-А₂ и связанное с этим нарушение об­разования простагландинов и лейкотриенов. Глюкокортикоиды стабилизируют клеточные мембраны, мембраны лизосом, умень­шают проницаемость капилляров, тормозят миграцию нейтрофи-лов и макрофагов в очаг воспаления и их фагоцитарную актив­ность, угнетают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена.

Иммуномодулирующее и противоаллергическое действие Глюкокортикоиды угнетают пролиферацию лимфоидной тка­ни и клеточный иммунитет, что лежит в основе их применения при пересадке органов и тканей. Глюкокортикоиды тормозят обра­зование и нарушают кинетику Т-лимфоцитов (в большей степени Т-хелперов, чем Т-супрессоров), снижают их цитотоксическую ак­тивность. В-лимфоциты более устойчивы к действию глюкокорти-коидов, но введение высоких доз метилпреднизолона ведет к сни­жению концентрации иммуноглобулинов, что связано с первона­чальным усилением их катаболизма и последующим торможением синтеза. В то же время, у больных с иммунодефицитом Глюкокор­тикоиды снижают супрессорную активность лимфоцитов, восста­навливая тем самым уровень иммуноглобулинов. Глюкокортикои­ды препятствуют взаимодействию иммуноглобулинов с тучными клетками, макрофагами, ингибируя высвобождение из них биоло­гически активных веществ.

В последние годы выявлена способность глюкокортикоидов влиять на систему цитокинов, синтез которых моноцитами и мак­рофагами имеет важное значение для иммунорегуляции и разви­тия воспаления. Глюкокортикоиды подавляют выработку так на­зываемых "провоспалительных" цитокинов (интерлейкины 1, 6 и 8, фактор некроза опухолей), которые участвуют в механизмах им­мунного ответа, влияя, в частности, на Т-клеточное распознавание антигенов. Этим цитокинам отводят большую роль в патогенезе ревматических заболеваний, бактериального менингита.

Кровь

Глюкокортикоиды вызывают лимфоцитопению, моноцитопе-нию и эозинопению. В то же время, они стимулируют образование эритроцитов и тромбоцитов.

При интерпретации анализа крови следует учитывать, что после приема даже одной дозы глюкокортикоидов отмечается сни­жение уровня лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза и, возможно, небольшим сдвигом формулы влево. Число нейтрофи-лов в среднем повышается на 4000/мм³ (1700 - 7500/мм³). Макси­мум изменений в крови отмечается через 4-6 часов, восстановле­ние исходного состояния - через 24 часа. После завершения дли­тельного курса глюкокортикоидной терапии изменения картины крови сохраняются на протяжении 1-4 недель.

Эндокринная система

Отмечается угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечни-ковой системы, обусловленное механизмом отрицательной обрат­ной связи. Оно более выражено при длительном применении глю­кокортикоидов и/или использовании препаратов, обладающих продолжительным действием.

Кроме того, глюкокортикоиды вызывают снижение выработ­ки половых гормонов, которое является результатом прямого ин-гибирования их синтеза и уменьшения продукции лютеинизирую-щего гормона гипофиза. Уменьшение уровня половых гормонов рассматривается как один из факторов развития глюкокортикоид-ного остеопороза.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Всасывание

При приеме внутрь глюкокортикоиды всасываются быстро и практически полностью в верхних отделах тощей кишки. Макси­мальная концентрация в крови отмечается через 0,5-1,5 часа. Пи­ща несколько замедляет скорость их всасывания, но не уменьшает его степень.

Инъекционные формы глюкокортикоидов выпускаются в виде различных эфиров. Наиболее распространенными являются сукцинаты, гемисукцинаты, фосфаты, ацетаты. Сукцинаты, геми-сукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном вве-

дении обладают быстрым и относительно кратковременным дейст­вием. В неотложных ситуациях они являются препаратами выбо­ра и вводятся внутривенно. При внутримышечном введении мак­симальный эффект развивается через 1-2 часа. Среди водораство­римых существуют и такие эфиры, которые представляют собой пролекарства, например, метилпреднизолона сулептанат. После внутривенного введения он быстро гидролизуется с высвобожде­нием активного метилпреднизолона.

В то же время, ацетаты и ацетониды представляют собой мелкокристаллические суспензии, не растворимые в воде. Их дей­ствие развивается медленно (часы) и продолжается длительно (не­дели). Их вводят в суставы, суставные сумки и т. д. При внутри­мышечном введении водонерастворимые эфиры медленно всасы­ваются с началом действия через 24-48 часов, максимумом - через 4-8 дней и продолжительностью действия до 4 недель. Нельзя вво­дить их внутривенно.

Распределение, метаболизм, экскреция

В плазме глюкокортикоиды связаны с белками - транскор-тином и альбумином. Причем, если природные глюкокортикоиды связываются с белком на 90%, то полусинтетические глюкокорти­коиды - на 40-60%. Этим обусловлена более высокая концентра­ция в тканях полусинтетических глюкокортикоидов и их более высокая активность.

Глюкокортикоиды метаболизируются микросомальными ферментами печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов). Природные препараты метаболи­зируются быстрее, чем полусинтетические, и имеют менее дли­тельный период полувыведения. Кортизон и преднизон вначале подвергаются пресистемному метаболизму, при котором происхо­дит превращение их в активные метаболиты - гидрокортизон и преднизолон, соответственно. Фторированные глюкокортикоиды (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболизируются медленнее, чем другие, и имеют в 2-3 раза больший период полу­выведения.

Экскреция метаболитов осуществляется почками. При по­чечной недостаточности коррекция дозы не производится.