Вопрос 22

НПВС СО СЛАБОЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Препараты данной группы сочетают выраженное анальгези-рующее и жаропонижающее действие со слабым противовоспали­тельным эффектом. Поэтому они не применяются β качестве про­тивовоспалительных, используются как анальгетики и антипире­тики

МЕТАМИЗОЛ

(Анальгин, Баралгин М, Девалгин, Новалгин, Торалгин)

В некоторых странах используется под генерическим назва­нием дипирон. Несмотря на структурное сходство с фенилбутазо-ном, обладает значительно меньшим противовоспалительным дей­ствием. Это объясняется слабым влиянием метамизола на синтез Π Γ в очагах воспаления. Обладает выраженным анальгезирующим эффектом, который обусловлен, преимущественно, центральными механизмами, в частности, нарушением проведения болевых им­пульсов в спинном мозге. В отличие от других НПВС обладает спазмолитической активностью.

Фармакокинетика

Быстро и практически полностью всасывается. Максималь­ная концентрация в крови развивается через 1-2 часа. Период по­лувыведения - 2,5 часа.

Нежелательные реакции

Необходимо помнить об опасности развития гематологичес-

51

ких осложнений, свойственных всем пиразолонам и пиразолиди-нам, и соблюдать меры предосторожности (табл. 7).

Показания

Применяется как анальгетик и антипиретик. Для оказания быстрого эффекта вводится парентерально.

Лозировка

Взрослые: внутрь по 0,5-1 г 3-4 раза в день, внутримышечно или внутривенно по 2-5 мл 50% р-ра 2-4 раза в день.

Дети: по 5-10 мг/кг 3-4 раза в день. При гипертермии внутривенно или внутримышечно в виде 50% р-ра: до 1 года - 0,01 мл/кг, старше 1 года - 0,1 мл/год жизни на одно введение.

Формы выпуска:

- таблетки по 100 и 500 мг;

- ампулы по 1 мл 25% р-ра, 1 и 2 мл 50% р-ра;

- капли, сироп, свечи.

ПАРАЦЕТАМОЛ

(Калпол, Лекадол, Мексален, Панадол, Эффералган)

Парацетамол (в некоторых странах имеет генерическое на­звание ацетаминофен) - активный метаболит фенацетина. По сравнению с фенацетином менее токсичен.

53

Больше подавляет синтез простагландинов в центральной нервной системе, чем в периферических тканях. Поэтому оказыва­ет преимущественно "центральное" анальгезирующее и жаропони­жающее действие и имеет очень слабую "периферическую" проти­вовоспалительную активность. Последняя может проявляться только при низком содержании в тканях перекисных соединений, например, при остеоартрозе, при острой травме мягких тканей, но не при ревматических заболеваниях.

Фармакокинетика

Парацетамол хорошо всасывается при приеме внутрь и рек­тальном введении. Максимальная концентрация в крови развива­ется через 0,5-2 часа после приема. У вегетарианцев всасывание парацетамола в желудочно-кишечном тракте значительно ослабле­но. Препарат метаболизируется в печени в 2 стадии: сначала под действием ферментных систем цитохрома Р-450 образуются про­межуточные гепатотоксичные метаболиты, которые затем расщеп­ляются при участии глютатиона. Менее 5% введенного парацета­мола экскретируется в неизмененном виде почками. Период полу­выведения - 2-2,5 часа. Продолжительность действия - 3-4 часа.

Нежелательные реакции

Парацетамол считается одним из наиболее безопасных НПВС. Так, в отличие от аспирина, он не вызывает синдром Рея, не обладает гастротоксичностью, не влияет на агрегацию тромбо­цитов. В отличие от метамизола и фенилбутазона не вызывает аг-ранулоцитоз и апластическую анемию. Аллергические реакции на парацетамол наблюдаются редко.

Недавно получены данные, что при длительном приеме пара­цетамола более 1 таблетки в день (1000 и более таблеток за жизнь) вдвое увеличивается риск развития тяжелой анальгетической неф-ропатии, приводящей к терминальной почечной недостаточности (15). В основе лежит нефротоксическое действие метаболитов па­рацетамола, особенно парааминофенола, который накапливается в почечных сосочках, связывается с SH-группами, вызывая тяжелые нарушения функции и структуры клеток, вплоть до их гибели. В то же время, систематический прием аспирина не связан с подоб­ным риском. Таким образом, парацетамол более нефротоксичен, чем аспирин, и не следует считать его "абсолютно безопасным" препаратом.

54

Следует также помнить о гепатотоксичности парацетамола при приеме в очень больших (!) дозах. Одномоментный прием его в дозе более 10 г у взрослых или более 140 мг/кг у детей ведет к отравлению, сопровождающемуся тяжелым поражением печени. Причина - истощение запасов глютатиона и накопление промежу­точных продуктов метаболизма парацетамола, обладающих гепато-токсическим действием. Симптоматика отравления разделяется на 4 стадии (табл. 9).

Таблица 9

СИМПТОМЫ ИНТОКСИКАЦИИ ПАРАЦЕТАМОЛОМ

По Merck Manual, 1992 (16)

Стадия

Срок

Клиника

I Первые Легкие симптомы раздражения ЖКТ. 12-24 ч Пациент не чувствует себя больным.

II 2-3 день Симптомы со стороны ЖКТ, особенно

тошнота и рвота; увеличение ACT, АЛТ, билирубина, протромбинового времени.

III 3-5 дни Неукротимая рвота; высокие значения

ACT, АЛТ, билирубина, протромбинового времени; признаки печеночной недостаточности.

IV Спустя Восстановление функции печени

5 дней или смерть от печеночной недостаточности.

Подобная картина может наблюдаться и при приеме обычных доз препарата в случае сопутствующего применения индукторов ферментов цитохрома Р-450, а также у алкоголиков (см. ниже).

Меры помощи при интоксикации парацетамолом представле­ны в табл. 10. Необходимо иметь в виду, что форсированный ди­урез при отравлении парацетамолом малоэффективен и даже опа­сен, перитонеальный диализ и гемодиализ неэффективны. Ни в ко­ем случае нельзя применять антигистаминные препараты, глюко-кортикоиды, фенобарбитал и этакриновую кислоту, которые могут

55

оказать индуцирующее влияние на ферментные системы цитохро-ма Р-450 и усилить образование гепатотоксичных метаболитов.

взаимодействия

Всасывание парацетамола в желудочно-кишечном тракте усиливают метоклопрамид и кофеин.

Индукторы печеночных ферментов (барбитураты, рифампи-цин, дифенин и другие) ускоряют расщепление парацетамола до гепатотоксичных метаболитов и увеличивают риск поражений пе­чени.

Таблица 10 МЕРЫ ПОМОЩИ ПРИ ИНТОКСИКАЦИИ ПАРАЦЕТАМОЛОМ

- Промывание желудка.

- Активированный угль внутрь.

- Вызывание рвоты.

- Ацетилцистеин (является донатором глютатиона) -20% раствор внутрь.

- Глюкоза внутривенно.

- Витамин Κι (фитоменадион) - 1-10 мг внутримышечно, нативная плазма, факторы свертывания крови

(при 3-кратном увеличении нротромбинового времени).

Подобные эффекты могут наблюдаться у лиц, систематичес­ки употребляющих алкоголь. У них гепатотоксичность парацета­мола отмечается даже при использовании в терапевтических дозах (2,5-4 г/сутки), особенно если он принимается через короткий промежуток времени после алкоголя (8).

Показания

В настоящее время парацетамол рассматривается как эффек­тивный анальгетик и антипиретик для широкого применения. Он в первую очередь рекомендуется при наличии противопоказаний к аспирину и другим НПВС: у больных бронхиальной астмой, у лиц с язвенным анамнезом, у детей с вирусными инфекциями. По ана-льгезирующей и жаропонижающей активности парацетамол бли­зок к аспирину.

56

Предупреждения

Парацетамол должен с осторожностью применяться у боль­ных с нарушениями функций печени и почек, а также у тех, кото­рые принимают препараты, влияющие на функцию печени.

Дозировка

Взрослые: по 500-1000 мг 4-6 раз в день. Дети: по 10-15 мг/кг 4-6 раз в день.

Формы выпуска:

- таблетки по 200 и 500 мг;

- сироп 120 мг/5 мл и 200 мг/5 мл;

- свечи по 125, 250, 500 и 1000 мг;

- "шипучие" таблетки по 330 и 500 мг.

Входит в состав комбинированных препаратов саридон, солпаде-ин, томапирин, цитрамон Π и других.

КЕТОРОЛАК (Торадол, Кетродол)

Основная клиническая ценность препарата - его мощный аналыезирующий эффект, по степени которого он превосходит многие другие НПВС.

Установлено, что 30 мг кеторолака, введенного внутримы­шечно, примерно эквивалентны 12 мг морфина. В то же время, не­желательные реакции, характерные для морфина и других нарко­тических анальгетиков (тошнота, рвота, угнетение дыхания, запо­ры, задержка мочи), отмечаются значительно реже. Применение кеторолака не ведет к развитию лекарственной зависимости.

Кеторолак обладает также жаропонижающим и антиагрега-ционным действием.

Фармакокинетика

Практически полностью и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность при приеме внутрь составляет 80-100%. Максимальная концентрация в крови развивается через 35 минут после приема внутрь и через 50 минут после введения внутримышечно. Выводится почками. Период полувыведения 5-6 часов.

57

Нежелательные реакции

Наиболее часто отмечаются гастпротоксичностпь и повышенная кровоточивость, обусловленная антиагрегационным действием.

Взаимодействие

При сочетании с опиоидными анальгетиками болеутоляю­щий эффект усиливается, что дает возможность применять их в более низких дозах.

Внутривенное или внутрисуставное введение кеторолака в сочетании с местными анестетиками (лидокаин, бупивакаин) обес­печивает лучшее обезболивание, чем применение только одного из препаратов, после артроскопии и операциях на верхних конечнос­тях.

Показания

Используется для купирования болевого синдрома различ­ной локализации: почечной колики, болей при травмах, при невро­логических заболеваниях, у онкологических больных (особенно при метастазах в костях), в послеоперационном и послеродовом периоде.

Появились данные о возможности применения кеторолака перед операциями в сочетании с морфином или фентанилом. Это позволяет снижать дозы опиоидных анальгетиков на 25-50% в пер­вые 1-2 суток послеоперационного периода, что сопровождается более быстрым восстановлением функции желудочно-кишечного тракта, меньшей тошнотой и рвотой и сокращает срок пребывания больных в стационаре (17).

Применяется также для обезболивания в оперативной стома­тологии и при ортопедических лечебных процедурах.

Предупреждения

Нельзя применять кеторолак перед длительными операциями с высоким риском кровотечений, а также для поддерживающей анестезии во время операций, для обезболивания родов, купирова­ния болевого синдрома при инфаркте миокарда.

Курс применения кеторолака не должен превышать 7 дней, а у лиц старше 65 лет препарат должен назначаться с осторожнос­тью.

58

Аозировка

Взрослые: внутрь 10 мг каждые 4-6 часов; высшая суточная доза - 40 мг; продолжительность применения не более 7 дней. Внутримышечно и внутривенно - 10-30 мг; высшая суточная доза - 90 мг; продолжительность применения не более 2 дней.

Дети: внутривенно 1-я доза - 0,5-1 мг/кг, затем 0,25-0,5 мг/кг каждые 6 часов.

Формы выпуска: — таблетки по 10 мг; - ампулы по 1 мл.