КЛАССИФИКАЦИЯ НПВС

По Laurence D.R., Bennett P.N., 1992 (2) с дополнениями

I группа - НПВС с выраженной противовоспалительной активностью

Салицилаты Ацетилсалициловая кислота

(аспирин)

Дифлунизал

Лизинмоноацетилсалицилат

Пиразалидины Фенилбутазон

Оксифенбутазон

Клофезон

Производные Индомстацин

индолуксусной кислоты Су ли н да к

Этодолак

Производные Диклофснак

фенилуксутой кислоты

Оксикамы Пироксикам

Теноксикам

Мелоксикам

Алканоны Набуметон

Производные Ибупрофен

пропионовой кислоты Напроксен

Фенопрофен

Флурбипрофен

Кетопрофен

Тиапрофеновая кислота

II группа - НПВС со слабой противовоспалительной активностью

Производные Мефенамовая кислота

антраниловой кислоты Этофснамат

Пиразолоны Метамизол

Аминофсназон

Пропифсназон

Производные Фенацетин

парааминофенола Парацетамол

Производные Кеторолак

/.етероарилуксусной

кислоты

Ответы.

19 вопрос.

Основные эффекты

Противовоспалительный эффект

НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации. Наи­более мощные препараты - индометацин, диклофенак, фенилбута-зон - действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. На фазу альтерации НПВС практиче­ски не влияют. По противовоспалительной активности все НПВС уступают глюкокортикоидам, которые, ингибируя фермент фос-фолипазу А₂, тормозят метаболизм фосфолипидов и нарушают об­разование как простагландинов, так и лейкотриенов, также являю­щихся важнейшими медиаторами воспаления (рис. 1).

Анальгезирующий эффект

В большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухо­жилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее эф­фективны и уступают по силе анальгезирующего действия препа­ратам группы морфина (наркотическим анальгетикам). В то же время, в ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность диклофенака, кеторолака, ке-топрофена, метамизола при коликах и послеоперационных болях. Эффективность НПВС при почечной колике, возникающей у больных мочекаменной болезнью, во многом связана с торможени­ем продукции ПГ-Е2 в почках, снижением почечного кровотока и образования мочи. Это ведет к уменьшению давления в почечных лоханках и мочеточниках выше места обструкции и обеспечивает длительный анелыезирующии эффект. Преимуществом НПВС пе­ред наркотическими анальгетиками является то, что они не угне­тают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарствен­ную зависимость, а при коликах имеет значение еще и то, что они не обладают спазмогенным действием.

Жаропонижающий эффект

НПВС действуют только при лихорадке. На нормальную температуру тела не влияют, чем отличаются от "гипотермичес-ких" средств (хлорпромазин и другие).

Антиагрегационный эффект

В результате ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах подавля­ется синтез эндогенного проагреганта тромбоксана. Наиболее сильной и длительной антиагрегационной активностью обладает аспирин, который необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации на всю продолжительность его жизни (7 дней). Анти­агрегационный эффект других НПВС слабее и является обрати­мым. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов.

Иммуносупрессивный эффект

Выражен умеренно, проявляется при длительном примене­нии и имеет "вторичный" характер: снижая проницаемость капил­ляров, НПВС затрудняют контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом.

Вопрос 20.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ

Желудочно-кишечный тракт

Основным негативным свойством всех НПВС является вы­сокий риск развития нежелательных реакций со стороны желудоч­но-кишечного тракта. У 30-40% больных, получающих НПВС, от-

12

мечаются диспептические расстройства, у 10-20% - эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, у 2-5% - кровотечения и перфорации (4).

В настоящее время выделен специфический синдром -НПВС-гастродуоденопатия (5). Он лишь отчасти связан с локаль­ным повреждающим влиянием НПВС (большинство из них - ор­ганические кислоты) на слизистую и в основном обусловлен ин-гибированием изофермента ЦОГ-1 в результате системного дейст­вия препаратов. Поэтому гастротоксичность может иметь место при любом пути введения НПВС.

Поражение слизистой желудка протекает β 3 стадии:

1) торможение синтеза простагландинов в слизистой;

2) уменьшение опосредованной простагландинами выработ­ки защитной слизи и бикарбонатов;

3) появление эрозий и язв, которые могут осложняться кро­вотечением или перфорацией.

Повреждение чаще локализуется в желудке, преимуществен­но в антральном или препилорическом отделе. Клинические симп­томы при НПВС-гастродуоденопатии почти у 60% больных, осо­бенно пожилых, отсутствуют, поэтому диагноз во многих случаях устанавливают при фиброгастродуоденоскопии. В то же время, у многих пациентов, предъявляющих диспепсические жалобы, по­вреждения слизистой не выявляется. Отсутствие клинической симптоматики при НПВС-гастродуоденопатии связывают с аналь-гезирующим действием препаратов. Поэтому больные, в особенно­сти пожилого возраста, у которых при длительном приеме НПВС не отмечается нежелательных явлений со стороны желудочно-ки­шечного тракта, рассматриваются как группа повышенного риска развития серьезных осложнений НПВС-гастродуоденопатии (кро­вотечение, тяжелая анемия) и требуют особо тщательного контро­ля, включающего эндоскопическое исследование (1).

Факторы риска гастротоксичности: женщины, возраст стар­ше 60 лет, курение, злоупотребление алкоголем, семейный язвен­ный анамнез, сопутствующие тяжелые сердечно-сосудистые забо­левания, сопутствующий прием глюкокортикоидов, иммуносупрес-сантов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВС, большие дозы или одновременный прием двух или более НПВС. Наиболь­шую гастротоксичность имеют аспирин, индометацин и пирокси-кам (1).

3 Заказ Ν, 1914 13

Методы улучшения переносимости НПВС.

I. Одновременное назначение препаратов, защищающих сли­зистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

По данным контролируемых клинических исследований, вы­сокой эффективностью обладает синтетический аналог ПГ-Е₂ -мизопростол, прием которого позволяет предупредить развитие язв как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке (табл. 2). Выпускаются комбинированные препараты, в состав которых вхо­дят НПВС и мизопростол (см. ниже).

Таблица 2

ЗАЩИТНЫЙ ЭФФЕКТ РАЗЛИЧНЫХ ПРЕПАРАТОВ

В ОТНОШЕНИИ НПВС-ИНДУЦИРОВАННЫХ ЯЗВ

ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

По Champion G.D. и соавт., 1997 (1) с дополнениями

Препарат	Желудок	Локализация язвы Двенадцатиперстная кишка
Н2-блокаторы	0*	+
Омспразол	+	+
Сукральфат	0	-
Мизопростол	+	+

+ профилактический эффект

О отсутствие профилактического эффекта

- эффект не уточнен

* по последним данным, фамотидин эффективен в высокой дозе

Ингибитор протонного насоса омепразол имеет примерно та­кую же эффективность, как и мизопростол, но лучше переносится, быстрее устраняет рефлюксы, болевой синдром и нарушения пи­щеварения.

Н₂-блокаторы способны предотвратить образование дуоде­нальных язв, но, как правило, неэффективны в отношении язв же­лудка. Однако есть данные, что высокие дозы фамотидина (40 мг два раза в день) снижают частоту развития и желудочных и дуо­денальных язв.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры прокинетиков.

Параметр	Метоклопрамид	Домперидон	Цисаприд
Биодоступность, %	75	15	35-40
Связывание с белками, %	30	91-93	98
t max, ч	1-2	0,5-1	1-1,5
Элиминация (почки/ЖКТ, %)	85/15	66/31	50/50
t1/2. ч	4-6	7-9	10

Таблица 2. Нежелательные лекарственные реакции прокинетиков.

НЛР	Метоклопрамид	Домперидон	Цисаприд
Экстрапирамидные расстройства	+ (!)	+ (редко)	-
Гиперпролактинемия	+ (!)	+ (редко)	-
Нарушения ритма	-	-	+ (!)
Головные боли	+	+	+
Головокружение	-	+	-
Сухость во рту	+	+	-
Утомляемость	+	-	-

14

Цитопротекторный препарат сукральфат не уменьшает риск развития язв желудка, его эффект в отношении язв двенадцати­перстной кишки до конца не определен.

II. Изменение тактики применения Η ЛВС, которое предпо­лагает (а) снижение дозы; (б) переход на парентеральное, ректаль­ное или местное введение; (в) прием кишечно-растворимых лекар­ственных форм; (г) использование пролекарств (например, сулин-дака). Однако, в силу того, что НПВС-гастродуоденопатия являет­ся не столько местной, сколько системной реакцией, эти подходы не решают проблему.

III. Применение селективных НПВС.

Как отмечалось выше, существует два изофермента циклоок-сигеназы, которые блокируются НПВС: ЦОГ-2, ответственный за продукцию простагландинов при воспалении, и ЦОГ-1, который контролирует выработку простагландинов, поддерживающих цело­стность слизистой желудочно-кишечного тракта, почечный крово­ток и функцию тромбоцитов. Следовательно, селективные ингиби­торы ЦОГ-2 должны вызывать меньше нежелательных реакций. Первыми такими препаратами являются мелоксикам и набуметон. Контролируемые исследования, проведенные у больных ревмато­идным артритом и остеоартрозом, показали, что они переносятся лучше, чем диклофенак, пироксикам, ибупрофен и напроксен, не уступая им по эффективности (6).

Развитие язвы желудка у больного требует отмены НПВС и применения противоязвенных препаратов. Продолжение приема НПВС, например, при ревматоидном артрите, возможно только на фоне параллельного назначения мизопростола и регулярном эндо­скопическом контроле.

На рис. 2 приведен алгоритм профилактики и лечения НПВС-гастродуоденопатии.

Почки

Нефротоксичность является второй по значимости группой нежелательных реакций НПВС. Выявлены два основных механиз­ма отрицательного влияния НПВС на почки.

I. Путем блокады синтеза ПГ-Е₂ и простациклина в почках НПВС вызывают сужение сосудов и ухудшение почечного кровото­ка. Это ведет к развитию ишемических изменений в почках, сни­жению клубочковой фильтрации и объема диуреза. В результате могут происходить нарушения водно-электролитного обмена: за-

16

держка воды, отеки, гипернатриемия, гиперкалиемия, рост уровня креатинина в сыворотке, повышение артериального давления.

Наиболее выраженным влиянием на почечный кровоток об­ладают индометацин и фенилбутазон.

II. НПВС могут оказывать прямое воздействие на паренхи­му почек, вызывая интерстициалъный нефрит (так называемая "анальгетическая нефропатия"). Наиболее опасным в этом отноше­нии является фенацетин. Возможно серьезное поражение почек вплоть до развития тяжелой почечной недостаточности. Описано развитие острой почечной недостаточности при использовании НПВС как следствие острого аллергического интерстициального нефрита.

Факторы риска нефротоксичности: возраст старше 65 лет, цирроз печени, предшествующая почечная патология, снижение объема циркулирующей крови, длительный прием НПВС, сопут­ствующий прием диуретиков.

Гематотоксичность

Наиболее характерна для пиразолидинов и пиразолонов. Са­мые грозные осложнения при их применении - апластическая ане­мия и агранулоцитоз.

Коагулопатия

НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают уме­ренный антикоагулянтный эффект за счет торможения образова­ния протромбина в печени. В результате могут развиваться крово­течения, чаще из желудочно-кишечного тракта.

Гепатотоксичность

Могут отмечаться изменения активности трансаминаз и дру­гих ферментов. В тяжелых случаях - желтуха, гепатит.

Реакции гиперчувствительности (аллергия)

Сыпи, отек Квинке, анафилактический шок, синдромы Лай-елла и Стивенса-Джонсона, аллергический интерстициальный не­фрит. Кожные проявления чаще отмечаются при использовании пиразолонов и пиразолидинов.

Бронхоспазм

Как правило, развивается у больных бронхиальной астмой и, чаще, при приеме аспирина. Его причинами могут быть аллерги­ческие механизмы, а также торможение синтеза ПГ-Е₂, который является эндогенным бронходилататором.

17

Пролонгация беременности и замедление родов

Данный эффект связан с тем, что простагландины (ПГ-Е₂ и ПГ-Р_2а) стимулируют миометрий.

МЕРЫ КОНТРОЛЯ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ

Желудочно-кишечный тракт

Больные должны быть предупреждены о симптомах пораже­ния желудочно-кишечного тракта. Каждые 1-3 месяца следует про­водить анализ кала на скрытую кровь (табл. 3). По-возможности, периодически проводить фиброгастродуоденоскопию.

Ректальные свечи с НПВС целесообразно использовать у больных, перенесших операции на верхних отделах желудочно-ки­шечного тракта, и у пациентов, одновременно получающих не­сколько лекарственных средств. Они не должны применяться при воспалении прямой кишки или ануса и после недавно перенесен­ных аноректальных кровотечений.

Таблица 3

ЛАБОРАТОРНЫЙ КОНТРОЛЬ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ НАЗНАЧЕНИИ НПВС

Вид исследования Каждые 2-3 недели Каждые 1-3 месяца

Клинический анализ крови +

Клинический анализ мочи +

Анализ кала на скрытую кровь +

Клиренс креатинина +

Функциональные пробы печени +

Почки

Необходимо следить за появлением отеков, измерять артери­альное давление, особенно у больных гипертензией. Один раз в 3 недели проводится клинический анализ мочи. Каждые 1-3 месяца необходимо определять уровень креатинина сыворотки и рассчиты­вать его клиренс.

18

Печень

При длительном назначении НПВС необходимо своевремен­но выявлять клинические признаки поражения печени. Каждые 1-3 месяца следует контролировать функцию печени, определять ак­тивность трансаминаз.

Кроветворение

Наряду с клиническим наблюдением следует один раз в 2-3 недели проводить клинический анализ крови. Особый контроль необходим при назначении производных пиразолона и пиразоли-дина (табл. 8).