Серия "Клиническая фармакология -- врачу"

Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Второе гадание, дополненное

1997

Авторы:

Л. С. СТРАЧУНСКИЙ

профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии

Смоленской государственной медицинской академии.

С. Н. КОЗЛОВ

доцент кафедры клинической фармакологии Смоленской государ­ственной медицинской академии.

Рецензенты:

В. Г. КУКЕС

профессор, член-корреспондент РАМН, заведующий кафедрой клинической фармакологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

В. И. ПЕТРОВ

профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии

Волгоградской государственной медицинской академии.

ISBN 5-86239-010-3 © Смоленская государственная

медицинская академия, 1997 г.

J

СОДЕРЖАНИЕ

Предисловие..........................................5

Введение ............................................6

Фармакодинамика .....................................8

Механизм действия .................................8

Основные эффекты .................................9

Фармакокинетика.....................................11

Показания к применению...............................11

Противопоказания ....................................12

Предупреждения......................................12

Нежелательные реакции ................................12

Меры контроля при длительном применении ................18

Правила назначения и дозирования .......................19

Лекарственные взаимодействия...........................21

Безрецептурное применение НПВС .......................21

Характеристика отдельных препаратов .....................25

НПВС с выраженной противовоспалительной активностью .....25

Ацетилсалициловая кислота (аспирин)..................25

Лизинмоноацетилсалицилат ..........................32

Дифлунизал ......................................32

Фенилбутазон.....................................33

Клофезон ........................................36

Индометацин .....................................36

Сулиндак ........................................39

Этодолак ........................................39

Диклофенак-натрий ................................40

Диклофенак-калий .................................41

Пироксикам......................................41

Теноксикам ......................................43

Мелоксикам ......................................43

Набуметон .......................................44

Ибунрофен.......................................44

Напроксен .......................................45

Наироксен-натрий .................................46

Флурбипрофен....................................47

Кетопрофен .......................................47

Тиапрофеновая кислота .............................49

Фенопрофен......................................49

НПВС со слабой противовоспалительной активностью.........50

Мефенамовая кислота...............................50

Этофенамат ......................................51

Метамизол (дипирон)...............................51

Аминофеназон ....................................52

Пронифеназон ....................................52

Фенацетин .......................................53

Парацетамол (ацетаминофен) .........................53

Кеторолак........................................57

Комбинированные препараты ............................59

Саридон.........................................59

Томапирин.......................................60

Томапирин С .....................................60

Цитрамон Π......................................60

Алка-Зельтцер ....................................60

Форталгин Ц .....................................61

Пливалгин .......................................61

Реопирин ........................................62

Баралгин ........................................62

Артротек.........................................63

Список литературы....................................64

Предметный указатель препаратов ........................65

Предметный указатель заболеваний и синдромов .............68

Предисловие

Настоящее руководство является первым в серии "Клиниче­ская фармакология - врачу", намеченной к выпуску сотрудниками кафедры клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии. Первоначально оно планировалось в более сокращенном варианте как учебное пособие для студентов. Но по мере подготовки его к печати была накоплена обширная информа­ция, выходящая за рамки академической программы и, в то же время, имеющая существенный практический интерес.

Нестероидные противовоспалительные препараты занимают одно из первых мест по частоте клинического использования. Это объясняется их действием против боли, воспаления и повышен­ной температуры тела, то есть симптомов, сопровождающих мно­гие заболевания. За последние годы арсенал нестероидных проти­вовоспалительных средств пополнился значительным числом но­вых лекарств, причем поиск ведется в направлении создания пре­паратов, сочетающих высокую эффективность с улучшенной пе­реносимостью.

В руководстве представлена современная классификация не­стероидных противовоспалительных препаратов. Рассматриваются новейшие, полученные в контролируемых клинических исследова­ниях сведения по их фармакодинамике, фармакокинетике и лекар­ственному взаимодействию, общие принципы клинического при­менения. Особое внимание уделено нежелательным реакциям, факторам их риска, методам профилактики и коррекции. Включе­ны препараты, которые разрешены для клинического использова­ния в России, а также препараты, прошедшие последнюю фазу клинических испытаний и "стоящие на пороге" регистрации. Под­черкиваются отличительные, имеющие практическое значение, особенности их действия, применения у взрослых и детей.

Руководство предназначено для практических врачей разных специальностей, фармакологов и студентов медицинских вузов.

Во второе издание включена новая информация, касающаяся особенностей клинического применения кеторолака, гастротоксич-ности аспирина, методов улучшения переносимости нестероидных противовоспалительных средств.

Л.С. Страчунский С.Н. Козлов

Введение

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) представляют собой группу лекарственных средств, которые широ­ко применяются в клинической практике, причем многие из них можно купить без рецепта. Более тридцати миллионов людей в ми­ре ежедневно принимают НПВС, причем 40% этих пациентов име­ют возраст старше 60 лет (1). Около 20% стационарных больных получают НПВС.

Большая "популярность" НПВС объясняется тем, что они об­ладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижа­ющим эффектами и приносят облегчение больным с соответствую­щими симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые отмеча­ются при многих заболеваниях.

За последние 30 лет количество НПВС значительно возрос­ло и в настоящее время данная группа насчитывает большое чис­ло препаратов, отличающихся по особенностям действия и приме­нения.

НПВС классифицируются в зависимости от выраженности противовоспалительной активности и химической структуры (табл. 1). В первую группу включены препараты с выраженным противовоспалительным действием. НПВС второй группы, оказы­вающие слабый противовоспалительный эффект, часто обознача­ются терминами "ненаркотические анальгетики" или "анальгетики-антипиретики".

С практической точки зрения важным является то, что пре­параты, относящиеся к одной и той же группе и даже близкие по химической структуре, несколько различаются как по силе эффек­та, так и по частоте развития и характеру нежелательных реакций. Так, среди НПВС первой группы наиболее мощной противовоспа­лительной активностью обладают индометацин и диклофенак, а наименьшей - ибупрофен. Индометацин, являющийся производ­ным индолуксусной кислоты, более гастротоксичен, чем этодолак, также относящийся к данной химической группе. Клиническая эф­фективность препарата может зависеть от вида и особенностей те­чения заболевания у конкретного больного, а также от его инди­видуальной реакции.

Таблица 1

КЛАССИФИКАЦИЯ НПВС

По Laurence D.R., Bennett P.N., 1992 (2) с дополнениями

I группа - НПВС с выраженной противовоспалительной активностью

Салицилаты Ацетилсалициловая кислота

(аспирин)

Дифлунизал

Лизинмоноацетилсалицилат

Пиразалидины Фснилбутазон

Оксифенбутазон

Клофезон

Производные Индомстацин

индолуксусной кислоты Су ли н да к

Этодолак

Производные Диклофснак

фенилуксутой кислоты

Оксикамы Пироксикам

Теноксикам

Мелоксикам

Алканоны Набуметон

Производные Ибупрофен

пропионовой кислоты Напроксен

Фенопрофен

Флурбипрофен

Кетопрофен

Тиапрофеновая кислота

II группа - НПВС со слабой противовоспалительной активностью

Производные Мефенамовая кислота

антраниловой кислоты Этофснамат

Пиразолоны Метамизол

Аминофсназон

Пропифсназон

Производные Фенацетин

парааминофенола Парацетамол

Производные Кеторолак

/.етероарилуксусной

кислоты

ФАРМАКОДИНАМИКА

Механизм действия

Главным и общим элементом механизма действия НПВС яв­ляется угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ПГ-синтетазы) (рис. 1).

Рис. 1. Метаболизм арахидоновой кислоты

Π Γ имеют разностороннюю биологическую активность:

а) являются медиаторами воспалительной реакции: вызыва­ют локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е₂ и ПГ-1₂);

б) сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистами-ну, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;

в) повышают чувствительность гипоталамическизс центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейки-на-1 и других), образующихся в организме под влиянием микро­бов, вирусов, токсинов (главным образом - ПГ-Е₂).

В последние годы было установлено, что существуют, как минимум, два изофермента циклооксигеназы, которые ингибиру-ются НПВС. Первый изофермент - ЦОГ-1 (СОХ-1 - англ.) - кон-

I

тролирует выработку простагландинов, регулирующих целост­ность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент - ЦОГ-2 - участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под дей­ствием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспали­тельную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предпола­гается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции - ингибиро-ванием ЦОГ-1. Соотношение активности НПВС в плане блокиро­вания ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной ток­сичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препа­рат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака - 2,2, тенокси-кама - 15, пироксикама - 33, индометацина - 107.

Другие механизмы действия НПВС

Противовоспалительное действие может быть связано с тор­можением перекисного окисления липидов, стабилизацией мемб­ран лизосом (оба этих механизма предупреждают повреждение клеточных структур), уменьшением образования АТФ (снижается энергообеспечение воспалительной реакции), торможением агрега­ции нейтрофилов (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления), торможением продукции ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом. Анальгезирующий эффект в оп­ределенной степени связан с нарушением проведения болевых им­пульсов в спинном мозге (метамизол).