32

2.Крапельний метод у виробництві м”яких желатинових капсул.

Крапельний метод одержання м’яких желатинових капсул у промисловому виробництві уперше запропонований фірмою «Глобекс». Цей метод базується на явищі утворення желатинової краплі з одночасним включенням у неї рідкої лікарської речовини.

Розплавлена желатинова маса надходить по трубопроводу, який обігрівається, в жиклерний вузол, з якої виштовхується одночасно з подачею через дозувальний пристрій лікарського засобу. За допомогою пульсатора краплі відриваються і надходять в охолоджувач.

Сформовані капсули потрапляють в охолоджене вазелінове масло (14 °С), зазнаючи кругової пульсації, і набувають чіткої кулястої форми. Капсули відокремлюють від масла, промивають і сушать, що дозволяє швидко видаляти вологу з оболонки капсули. Метод повністю автоматизований, характеризується високою продуктивністю, точністю дозування лікарської речовини (±3 %), гігієнічністю й економічністю витрати желатину.

Його використання обмежується як розмірами капсул — від 300 мг до мікрокапсул, так і вмістом (густина і в’язкість вмісту мають бути наближеними до масла). Крапельний метод є дуже зручним для капсулування жиророзчинних вітамінів A, E, D, K і розчинів нітрогліцерину, валідолу та ін. Капсули, одержані крапельним методом, легко відрізняються за відсутністю на них шва.

Склад лініменту стрептоциду 5%.Застосування.

Лінімент стрептоциду 5% складається з сульфаніламіду, а саме з пара – амінобензол сульфаміду. Застосовують як протимікробний бактеріостатичний засіб. При нанесенні на шкіру допомагає швидко загоїти рани та ерозії. Місцеве лікування при тонзиліті, інфікованих ранах різноманітної етіології, опіках (І-ІІ ст.), фолікулітах, фурункулах, карбункулах, імпетіго, гнійно-запальних процесах шкіри.

Склад і технологія виробництва лініменту синтоміцину 1,5% та 10%. Застосування.

Лінімент синтоміцину (Linimentum Synthomycini) 1,5 і 10 %-вий

Склад: Кількість частин Синтоміцину 1,5 або 10

Олії рицинової 20

Емульгатора № 1 5

Консерванта (кислоти саліцилової) 0,125

NaKMЦ 2—2,2

Води до 100

Технологія приготування емульсії: синтоміцин і консервант (кислота саліцилова) змішують із частиною олії рицинової, після цього суспензію розводять залишком олії рицинової, а потім пропускають через колоїдний млин. Емульсію готують у реакторі з турбінною мішалкою. Після розчинення емульгатора у воді додають NaKMЦ (стабілізатор). Утворюється емульсія сметаноподібної консистенції з рН = 5,0…5,9. Потім до підігрітої (60—70 °С) емульсії додають приготовлену суспензію синтоміцину і продовжують перемішування ще 25—30 хв. Після цього готову емульсію охолоджують і розфасовують у стерильні банки.

Являють собою білі сметаноподібні рідини зі своєрідним запахом. Застосовуються при гнійничкових ушкодженнях шкіри, опіках, пролежнях, виразках, при променевій терапії (тезан) та ін.

Приготування емульсій (суспензій) методом розмелювання в рідкому середовищі.Для приготування суспензій і емульсій, що містять тверді речовини, застосовують роторно-пульсаційні апарати (РПА) і колоїдні млини різних конструкцій. При одержанні дисперсних систем РПА можуть бути занурені в реактор із середовищем, що обробляється, або поза реактором.

Гомогенізація в РПА досягається інтенсивною механічною дією на частинки дисперсної фази, яка спричиняє турбулізацію і пульсацію суміші. Існують удосконалені конструкції РПА з окремою подачею компонентів середовища, що обробляється, по спеціальних каналах статора, із лопатями і диспергувальними тілами (кулі,кільця тощо) на роторі або статорі, із роликовими підшипниками в обоймах, із рифленими поверхнями робочих частин і зазорами різного виду між ними. Чим менший зазор між обертовими і нерухомими циліндрами, тим вищий одержуваний ступінь дисперсності.

У РПА таких конструкцій набагато підвищується ефективність диспергування. Зі збільшенням вмісту твердої фази в суспензіях підвищується ефективність диспергування в РПА, оскільки має місце додаткове інтенсивне механічне тертя частинок дисперсного середовища. Потім отримана концентрована суспензія змішується з іншою частиною дисперсійного середовища.

За допомогою РПА можна поєднувати операції диспергування та емульгування, що забезпечує одержання багатофазних гетерогенних систем, таких як емульсійно-суспензійні лініменти стрептоциду, синтоміцину тощо.

Термічний спосіб, запропонований В. Я. Тихоміровою і Ф. А. Конєвим (1970). Суть його полягає в тому, що попередньо ампули миють вакуумним способом, заповнюють водою очищеною з температурою 60—80 °С і поміщають капілярами вниз у зону інтенсивного

нагрівання (300—400 °С). При цьому тепловий потік, що передається від стінки ампул до рідини, викликає конвективні потоки, рух рідини при кипінні стає інтенсивним. Механічні частинки

відшаровуються від стінок і разом із водою видаляються з ампул завдяки надлишковому тискові пари над рідиною, який утворився в них. Швидкість видалення води з ампул залежить в основному від двох чинників: вихідної температури води і температури в зоні нагрівання. Час одного циклу 5 хв. Вадою способу є відносно низька швидкість видалення води з ампул і складне апаратурне оформлення.

Технологія шприцевого миття ампул, що широко застосовується за кордоном, також не забезпечує високої якості їхньої очистки, хоча в нашій країні метод не втратив свого значення, зокрема,

для промивання великомістких ампул. Суть шприцевого миття полягає в тому, що в ампулу, орієнтовану капіляром униз, уводять порожнисту голку (шприц), через яку під тиском подають воду. Турбулентний струмінь води зі шприца вимиває внутрішню поверхню ампули і видаляється через

зазор між шприцом і отвором капіляра. Очевидно, що інтенсивність миття багато в чому залежить від швидкості циркуляції рідини всередині ампули, тобто від швидкості її надходження і витіснення. Однак шприцева голка, уведена в отвір капіляра, зменшує його вільний переріз, необхідний для евакуації води. Крім того, велика кількість шприців ускладнює конструкцію машин, а також вимоги до форми і розмірів ампул. Продуктивність цього способу невелика. З метою підвищення фективності його поєднують з ультразвуковим. Для перевірки якості миття при проведенні завантаження мийного апарата в кожну касету з ампулами в декількох місцях поміщають онтрольні ампули зі спеціально нанесеними всередині забарвленими забрудненнями. Після миття ці ампули повинні бути чистими.

Турбовакуумний спосіб характеризується більш ефективним миттям за рахунок миттєвого погашення розрідження і ступінчастого вакуумування. Процес проводять в турбовакуумному апарат

і з автоматичним управлінням за заданими параметрами. Усередину апарата поміщають касети з ампулами капілярами вниз, закривається кришка, і створюється розрідження. Робоча ємкість апарата заповнюється гарячою водою де мінералізованою так, щоб капіляри були занурені в ній. Розрідження підвищується приблизно в 2 рази, й усередині ампули також створюється вакуум. Потім швидко відчиняють повітряний електромагнітний клапан великого діаметра, й в апарат миттєво надходить профільтроване стерильне повітря. Це створює різкий перепад тиску, і ода спрямовується всередину ампул у вигляді турбулентного потоку, що фонтанує, відділяючи від поверхні забруднення і переводячи їх у завислий стан. Далі повітряний клапан закривають, апарат з’єднують з вакуумною лінією, розрідження знову підвищується, і вода зі завислими частинками з великою швидкістю видаляється з ампул і з робочої ємкості апарата. Висока швидкість видалення

води перешкоджає затримці механічних частинок на стінках ампул. Потім вакуум знову доводиться до початкового стану, в робочу ємкість подається чиста вода, і цикл миття повторюється від 4 до 8 разів (залежно від ступеня забруднення ампул). Брак при цьому способі високий і складає 10—20 %.

Емульсія — однорідна за зовнішнім виглядом лікарська форма, що складається із взаємно нерозчинних тонкодиспергованих рідин і призначена для внутрішнього, зовнішнього або парентерального застосування. Емульсії належать до мікрогетерогенних систем, які складаються з дисперсної фази і дисперсійного середовища.

Існують два основні типи емульсій — дисперсії масла у воді (м/в) і води в маслі (в/м). Для їх приготування як масляну фазу використовують персикову, маслинову, соняшникову, рицинову

олії, вазелінове та ефірне масла, а також риб’ячий жир, бальзами та інші рідини, що не змішуються з водою. Крім того, є і «множинні» емульсії, в яких у краплях дисперсної фази диспергована рідина є дисперсійним середовищем.

Гідрофобні частинки легко злипаються, утворюючи агрегатипластівці, які швидко осідають або спливають, якщо погано змочуються водою; таке явище має назву флокуляції. Це явище характерне для суспензії .

Проблема фізичної стабільності є центральною в технології виробництва емульсій. Розрізняють декілька видів нестійкості емульсій.

Термодинамічна нестійкість властива емульсіям як дисперсним системам зі значною поверхнею розділення фаз, що має надлишок вільної енергії. При цьому виділяються окремі фази емульсії. При злитті окремих крапель дисперсної фази в агрегати спостерігається флокуляція; з’єднання всіх укрупнених крапель в одну велику називається коалесценцією.

Кінетична нестійкість може виявлятися у вигляді осідання частинок дисперсної фази (седиментація) або їх спливання (кремаж) під дією сили тяжіння згідно із законом Стокса.

Третій вид нестійкості — обертання (інверсія) фаз, тобто зміна стану емульсії від м/в у в/м або навпаки. Треба зазначити, що, незважаючи на швидкий розвиток техніки, емульгування, теорія

емульгування і суспендування дотепер помітно відстає від практики, і приготування емульсій залишається емпіричною сферою.

Для підвищення агрегатної стійкості до суспензій та емульсій вводять стабілізатори — емульгатори і стабілізатори-загусники, що знижують міжфазний поверхневий натяг на межі розділення

двох фаз, утворюють міцні захисні оболонки на поверхні частинок, підвищують в’язкість дисперсійного середовища. Значної стабілізації, яка запобігає флокуляції, коалесценції

і кінетичній нестійкості, можна досягти, якщо в об’ємі дисперсійного середовища і на межі розділення фаз виникне структурно -механічний бар’єр, що характеризується високими параметрами структурної в’язкості.

Уведення поверхнево-активних речовин дозволяє прискорити резорбцію ліків, вони виконують роль пластифікаторів, поліпшуючиструктурно-механічні властивості дисперсних систем. Під час

вибору емульгаторів для фармацевтичних емульсій рекомендовано враховувати механізм їх стабілізації, токсичність, величину рН, хімічну сумісність з лікарськими речовинами.

Для стабілізації емульсій емульгатори використовують у широкому діапазоні концентрацій від 0,1 до 25 %.

Методом пресування на ексцентрикових таблеткових машинах при охолоджуванні пуансона, матриці та кожуха можна одержувати від 40 до 100 тис. супозиторіїв за годину. Супозиторну

масу зазвичай охолоджують у холодильній камері до 3—5 °С, подрібнюють і просівають. До складу грануляту вводять лактозу, сахарозу, аеросил, крохмаль для коригування технологічних властивостей. Перевага цього методу полягає в можливості запобігти деструкції термолабільних лікарських речовин, відсутності седиментації діючої речовини і уникнути її можливої несумісності з розплавленою супозиторною основою. Цей метод може застосовуватись при використанні пластичних основ. Оскільки маса дозується за об’ємом, потрібно використовувати коефіцієнт заміщення лікарських речовин.

У процесі виготовлення пресованих супозиторіїв непотрібно прикладати значні зусилля для виштовхування, тому що частинки жирової основи відіграють роль ефективного мастила у пристіночному шарі внаслідок їх інтенсивного пластичного витікання.

Метод пресування є особливо придатним у виробництві супозиторіїв із серцевими глікозидами, деякими термолабільними гормональними препаратами, біогенними стимуляторами, тому що в процесі приготування забезпечується висока точність дозування, термостабільність лікарських речовин.

Терапевтичними системами (ТС) називаються пристрій або дозована лікарська форма, що вивільняє лікарську субстанцію із запрограмованою швидкістю через окремі проміжки часу.

ТС з кожним днем знаходить все ширше застосування в медицині, а за своєю ефективністю переважає класичні лікарські форми, а також лікарські форми подовженої дії (пролонговані), які почали застосовуватись у 70-х роках минулого століття.

Серед ТС, одержаних шляхом інкорпорування, велике зацікавлення викликають матричні таблетки. Допоміжні речовини (ДР) у них утворюють безперервну сітчасту структуру (матрицю), в якій рівномірно розподілені ЛР. Матриця повільно розчиняється в шлунково-кишковому тракті (ШКТ) чи виводиться з організму у вигляді пористої маси, пори якої заповнені рідиною.

Як правило, матричні таблетки одержують прямим пресуванням:

— суміші лікарських та допоміжних речовин;

— мікрогранул та мікрокапсул;

— сухого грануляту з використанням полімеру.

ІМПЛАНТАЦІЙНІ ТЕРАПЕВТИЧНІ

СИСТЕМИ (СИЛІКОНОВІ СИСТЕМИ)

Ці системи застосовуються у вигляді капсул, кульок, олівців і сприяють високій фізичній, хімічній та біологічній стабільності. Силікони залежно від виду основи виконують роль резервуару для лікарських речовин. Швидкість вивільнення дорівнює швидкості дифузії, яка залежить від концентрації лікарських речовин в силіконі, їх розчинності в ньому і від товщини поверхні силікону, що утворює систему.

Виготовляють імплантаційні терапевтичні системи з трийодтирозином, дигітоксином, атропіном та стероїдами.

\

АМПУЛИ ЯК ВМІСТИЛИЩЕ ДЛЯ ІН’ЄКЦІЙНИХ РОЗЧИНІВ

Ампули — це скляні посудини різної місткості (1; 2; 3; 5; 10; 20 і 50 мл) і форми, що складається із розширеної частини — корпусу (пульки), куди вміщуються лікарські речовини (у розчині або іншому стані) і 1—2 капілярів («стебел»), які служать для наповнення й опорожнення ампул. Капіляри можуть бути рівними або з перебивкою. Перебивка на капілярі перешкоджає потраплянню розчину

у верхню його частину при запаюванні і поліпшує умови розкриття ампул перед ін’єкцією. Повідомленням 0712.1—98 про зміну ТУ У 480945-005—96 уведені нові ампули з кольоровим кільцем зламу.

На поверхні й у товщі скла ампул не допускаються: продавлювані і непродавлювані (шириною понад 0,1 мм) капіляри; звилини, відчутні на дотик; склоподібні включення, супроводжувані

внутрішніми напругами; відколи; посічки; сторонні включення. Ампули мають відповідати формі і геометричним розмірам, зазначеним у НТД і комплекті технічної документації, затверджено

ї за встановленим порядком. Відхилення від округлості ампул, зумовлене різницею двох

взаємно перпендикулярних діаметрів, не повинне перевищувати граничних відхилень на діаметр.

Ампули виробляють, як правило, з безбарвного скла, іноді — із жовтого і дуже рідко з кольорового. Зазвичай виготовляють ампули з плоским денцем, хоча з технологічних причин денце

ампули має бути увігнутим усередину. Це забезпечує стійкість ампули й можливість осадити в цій «канавці» осколки скла, які утворюються при розкритті. Дно повинно забезпечувати стійкість

порожньої ампули з обрізаним стеблом на горизонтальній площин і. Допускається увігнутість дна ампул не більше 2,0 мм.

Миття ампул є однією із самих відповідальних стадій ампульного виробництва.

Вона складається із зовнішнього і внутрішнього миття. Внутрішнє миття ампул здійснюють такими способами: вакуумним, ультразвуковим і віброультразвуковим, термічним і шприцевим.

Після миття ампули досить швидко, щоб запобігти вторинному забрудненню, передаються на висушування або стерилізацію (за винятком тих способів миття, що містять у собі ці

процеси) залежно від умов ампулування. Висушування проводиться в спеціальних сушильних шафах при температурі 120—130 °С 15—20 хв. Якщо необхідна стерилізація, то обидві операції об’єднуються й ампули витримують у сухоповітряному стерилізаторі при 180 °С протягом 60 хв. Стерилізатор установлюють між двома приміщеннями так, щоб завантаження

вимитих ампул проводилося в мийному відділенні, а розвантаження висушених або простерилізованних — у відділенні наповнення ампул розчином (у приміщенні більш вищого

класу чистоти).

Для висушування і стерилізації на великих фармацевтичних підприємствах використовують тунельні сушарки, в яких касети з ампулами переміщаються по транспортеру при нагріванні інфрачервоними променями в сушильній частині до 170 °С, а в стерилізаційній — до 300 °С.

Більш ефективно для стерилізації ампул застосовувати нові види стерилізаторів із ламінарним потоком нагрітого стерильного повітря. У них повітря з невеликим надлишковим тиском за допомогою вентилятора подається в калорифер, нагрівається до температури

стерилізації 180—300 °С, фільтрується і через розподільний пристрій надходить у стерилізаційну камеру у вигляді ламінарного потоку по всьому її перерізу, що створює рівномірне температурне

поле по всьому перерізу камери. Фільтрування через стеризувальні фільтри і невеликий підпор повітря гарантує відсутність механічних забруднень і мікрофлори в зоні стерилізації.

Залежно від ш л я х у в в е д е н н я ТС можна класифікувати на системи:

— пероральні;

— трансдермальні;

— внутрішньоочні;

— внутрішньопорожнинні (внутрішньоматкові, ректальні

та ін.);

— імплантаційні (силіконові);

— інфузійні.

ТРАНСДЕРМАЛЬНІ ТЕРАПЕВТИЧНІ СИСТЕМИ

При застосуванні трансдермальних терапевтичних систем (ТТС) потрібно враховувати не тільки фізико-хімічні властивості ЛР, але й фізіологічний стан поверхні шкіри (запалення, ступінь ушкодження рогового шару, проникність, вікові та етнічні відмінності і т. ін.).

ЛР дифундує через оболонку, епідерму і звичайно через шкіру в кров’яне русло. Таким чином, ЛР надходить поступово, зменшується її побічна дія.

Лікарські речовини, що вводять в організм за допомогою ТТС,

повинні:

— мати достатню проникність через шкіру, щоб досягти до

кровотоку в необхідних кількостях;

— бути високоефективними, тобто в малих кількостях викликати

терапевтичну дію;

— мати достатню толерантність до шкіри;

— бути придатними для профілактичного, тривалого застосування

або для замісникової терапії.

У США випускається шість ТТС: протизапальні, болезаспокійливі, а також пластирі, які містять антибіотики, вітаміни, протигрибкові препарати. Запропоновані також пластирі-транквілізатори.

Залежно від природи ДР матриці поділяють на гідрофільні, гідрофобні, інертні та неорганічні.

Гідрофільні (гідроколоїди) матриці включають в себе похідні целюлози і альгінової кислоти, агар-агар, полімери акрилової кислоти та ін.

Гідрофобні (ліпідні) — це натуральні воски (карнаутський) або синтетичні тригліцериди жирних кислот: міристинової, пальмітинової, стеаринової; гідратованих рослинних олій; вищих жирних

спиртів.

Інертні матриці утворені нерозчинними полімерами (полівінілхлоридом, поліетиленом, кополімерами вінілацетату, вінілхлоридом, мікрокристалічною целюлозою).

Неорганічні матриці одержують за допомогою нерозчинних речовин: двозаміщеного кальцію фосфату, аеросилу, барію сульфату, бентоніту, цеоліту та ін.

Матричний тип представляють таблетки «Орос», які виконують функції осмотичного насосу. Вони складаються із ядра з водорозчинними лікарськими субстанціями і ДР, а також напівпроникнорозчинною мембраною, в якій за допомогою лазера роблять

отвори. З проникненням води через плівку речовина в ядрі повільно розчиняється. Насичений розчин, що утворився, всмоктує під дією осмотичного тиску нову порцію води, що проникає через

мембрану, і безперервно видавлює розчин з діючою речовиною через отвір назовні (в шлунок чи кишечник) (рис. 26.1). Перевага цієї форми полягає в тому, що введення діючих речовин

не залежить від рН і від можливості точного розрахунку ступеня вивільнення.

Інфузійні терапевтичні системи (ІТС) з гляду на будову та місце застосування дуже різноманітні. Як джерела енергії в них використовують явища дифузії, енергію механічну чи електричну. Вони можуть знаходитися в організмі (вживлятися під шкіру) і розміщуватися назовні в ділянці передпліччя або обводу грудної клітки. Як приклад слід назвати інфузійний осмотичний

насос (рис. 26.5). Його маса 0,65 г, об’єм 0,6 мм3. Він має таку будову. Резервуар, що містить розчин осмотично активної субстанції, виготовлений із вуглеводного еластоміру і вкритий ззовні осмотичною субстанцією (натрію або калію хлоридом). Поверхнева оболонка сприяє проникненню води. Проникаючи всередину, вода розчиняє осмотично активну субстанцію, при цьому підвищується тиск еластоміра, він деформується, і розчин лікарської речовини через капіляр виштовхується назовні. Довжина капіляра — 2 см, внутрішній діаметр його — 0,03 см. Капіляр — регулятор дозування. Швидкість дозування стала (0,17 мкг/год) і залежить від розчинності речовин у рідині. Осмотичні міні-насоси призначені для імплантації, що дуже важливо при визначенні ефективності та токсичності ліків. Також для імплантації можна використовувати системи у вигляд

і кола діаметром 8,6 мм і висотою 2,4 см. Ці системи більш об’ємні і працюють за допомогою механічної енергії (рис. 26.6).

У корпусі системи, яка виготовлена з титану, знаходиться еластичний резервуар з лікарською речовиною і газом (наприклад фторпентаном). Газ забезпечує сталий тиск на резервуар, поступово видавлюючи розчин лікарської речовини через фільтр-капіляр. Швидкість інфузії можна регулювати за допомогою зміни: довжини капіляра, в’язкості розчину (додаванням декстрину) і застосуванням пропеленту, що забезпечує певний тиск. Ця система багаторазового використання. Застосовують її

в основному для введення інсуліну і гепарину.