Вопрос 2:

 ФИЗИЧЕСКИЕ, ХИМИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ ВОЗНИКНОВЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ

Около 80% случаев рака у людей - результат воздействия факторов окружающей среды, под которыми понимают стиль жизни, пищевые продукты, заболевания, увеличивающие риск развития опухолей, и наследственные изменения в геноме.

Агенты, стимулирующие возникновение опухолей (канцерогены), можно разделить на три большие группы: излучения, химические соединения и вирусы.

А. Излучения

Установлено, что УФО, х- и γ-лучи оказывают мутагенное и канцерогенное действие. Они повреждают ДНК несколькими способами. Под воздействием излучений из полинуклеотидных цепей могут удаляться азотистые основания и образовываться апуринизированные или апиримидинизированные участки, могут появляться одно- и двухцепочечные разрывы или сшивки. УФО вызывает образование тиминовых димеров (см. раздел 4). Наряду с прямым воздействием х- и γ-излучения индуцируют образование в тканях свободных радикалов (О₂^2-, ОН^-, ОН^•, О₂ и др.), воздействие которых на ДНК и другие макромолекулы повреждает генетический аппарат и нарушает матричный синтез в клетке.

Так, в Австралии и Новой Зеландии, где высока интенсивность УФО солнечных лучей, у части населения возникают карциномы и меланомы. Отмечено увеличение случаев заболевания лейкозами у жителей Японии после взрыва на их территории атомных бомб. Учащение случаев рака лёгких наблюдают у шахтёров, работающих с радиоактивными рудами.

Б. Химический канцерогенез

Канцерогенным действием обладает огромное количество различных по химическому строению веществ, основные группы которых представлены в табл. 16-1.

В печени большинство из этих веществ проканцерогены - соединения, не взаимодействующие с генетическим аппаратом клеток. После дополнительной метаболической модификации они превращаются в канцерогены, способные реагировать с молекулами нуклеиновых кислот и белков, нарушать работу регуляторных механизмов клеток и вызывать рост опухолей. Трансформация клеток под действием канцерогенов получила название химического канцерогенеза.

Установлено, что ферменты детоксикации, участвующие в метаболизме проканцерогенов, обнаруживают поразительный полиморфизм. Отдельные изоформы этих белков имеют низкую активность. У индивидуумов с такими вариантами ферментов проканцерогены медленнее подвергаются метаболическим превращениям и выводятся из организма, не успевая превратиться в

активные канцерогены. С этим явлением связаны разная чувствительность людей к канцерогенам табачного дыма и предрасположенность курильщиков к раку лёгкого.

В покоящихся клетках ДНК двухспиральна, и азотистые основания защищены от воздействия повреждающих агентов. Однако в ходе репликации полинуклеотидные цепи очень чувствительны к канцерогенам, и клетки, получившие повреждения, могут иметь разную судьбу .

Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) входят в состав продуктов неполного сгорания каменного угля и нефти, продуктов пиролиза масел и веществ, найденных в жжёном мясе, а также образуются при курении табака. Они могут связываться с пуриновыми основаниями (особенно гуанином) только после ферментативной активации монооксигеназами, работающими при участии различных изоформ цитохрома Р₄₅₀. Эти ферменты катализируют образование эпоксидов, которые превращаются в диолы с помощью эпоксидгидролазы. Первичные или вторичные эпоксиды, обладая высокой реакционной способностью, могут взаимодействовать с нуклеофильными группами в молекуле ДНК .

ПАУ стали первыми соединениями, канцерогенность которых была доказана экспериментально в начале XX века, когда из каменноугольной смолы были выделены бензантрацен, бензо(а)-пирен, 7,12-диметилбензантрацен и другие соединения, содержащие конденсированные ароматические кольца. Наблюдения, связывающие контакты людей с определёнными веществами, и развитие рака были описаны значительно раньше. Так, ещё в 1775 г. появилось сообщение о том, что у трубочистов Лондона особенно часто встречается рак мошонки, и было сделано предположение о том, что это объясняется их постоянным контактом с каменноугольной смолой и сажей. Почти в то же время была обнаружена взаимосвязь между употреблением нюхательного табака и раком носа, курением и раком губ или лёгких.

Ароматические амины. К ароматическим аминам относят вещества, использующиеся в производстве анилиновых красителей и резиновой промышленности. Контакт с ними приводит к развитию у рабочих, занятых в указанных производствах, рака мочевого пузыря. Одним из представителей этой группы является 2-нафтиламин, химическая модификация которого происходит главным образом в печени .

Канцероген 2-амино-1-нафтол образуется в ходе гидроксилирования 2-нафтиламина. Однако в печени он быстро взаимодействует с ФАФС,превращаясь в нейтральный продукт, который выводится с мочой. В мочевом пузыре часть конъюгатов расщепляется гидролазами, присутствующими в незначительных количествах в моче. Вновь образуется 2-амино-1-нафтол - канцероген, который при повторяющихся контактах человека с нафтиламином вызывает развитие рака мочевого пузыря.

Нитрозамины появляются в организме в результате взаимодействия вторичных алифатических аминов с нитритами. Вторичные амины и нитриты являются постоянными компонентами пищи, поэтому нитрозамины синтезируются при запекании мяса, рыбы. Одно время нитриты широко применялись как консерванты мяса и рыбы, образуются они также в зелёных растениях.

Метаболизм нитрозаминов микросомальной системой окисления приводит к образованию иона метилдиазония, который способен метилировать ДНК клеток, индуцируя возникновение злокачественных опухолей лёгких, желудка, пищевода, печени и почек .Основным продуктом взаимодействия нитрозаминов с ДНК клетки является N₇-метилгуанин-ДНК, но наибольшей канцерогенностью обладает минорный продукт этого взаимодействия - О₆-метилированный гуанин-ДНК.

Алкилирующие и ацилируюшие агенты, взаимодействуя с нуклеофильными амино- и гидроксильными группами ДНК, могут повреждать структуру генов и индуцировать образование опухолей. Такие соединения, как винилхлорид, используемый в производстве пластмасс и упаковочных материалов, некоторые лекарства, применяемые в лечении опухолей или как иммуносупрессоры (циклофосфамид, бисульфан, диэтилстильбэстрол), можно рассматривать как факторы риска. Лекарственные препараты этой группы соединений способны вызывать вторичные опухоли у небольшого процента больных.

В. ДНК- и РНК-содержащие вирусы

Данные о роли вирусов в развитии опухолей были получены в начале XX столетия. Так, в 1908 г. лейкоз у кур удалось вызвать под действием бесклеточного экстракта из опухолевых клеток, а в 1910 г. Р. Раус описал первый онкогенный вирус, способный инициировать саркому у кур. В 1968 г. российским учёным Л.А. Зильбером была сформулирована вирусно-генетическая теория возникновения опухолей под действием онкогенных вирусов. Хотя вирусный канцерогенез первоначально был описан только у птиц и животных, но в последнее время получены данные об участии вирусов в развитии некоторых опухолей у человека. Так, ДНК-содержащий вирус Эпштейна-Барр вызывает развитие лимфомы Бёркитта, ДНК вируса папилломы - развитие рака кожи и гениталий, РНК-содержащий вирус иммунодефицита человека - возникновение сарком.

ДНК-содержащие вирусы частично, а иногда полностью встраиваются в клеточный геном человека, экспрессируют вирусные гены, в результате чего образующиеся в ядре белки нарушают регуляцию клеточного цикла. К ДНК-содержащим онковирусам, помимо упомянутых выше, относят вирус герпеса, аденовирус, па-повавирус, вирус ветряной оспы. Как правило, эти вирусы вызывают инфекционные болезни и лишь в одном из миллиона случаев - злокачественную трансформацию. С другой стороны, ДНК-содержащий вирус гепатита В является причиной рака печени, от которого в мире умирает ежегодно около 500 000 человек. При этом инфицирование пациентов происходит, как правило, за 20-25 лет до возникновения опухоли.

РНК-содержащие вирусы, попадая в клетки человека, синтезируют ДНК с помощью обратной транскриптазы и частично или полностью включают её в геном эукариотов в виде провируса (латентного вируса).

В 1976 г. с помощью техники рекомбинантных ДНК для вируса саркомы Рауса была расшифрована структура генома (рис. 16-6). Наряду с тремя обычно встречающимися у всех вирусов генами был обнаружен ген, ответственный за злокачественную трансформацию. Он назван src-онкогеном, так как выделен из клеток саркомы. Показано, что, когда src-ген встраивается в геном нормальных клеток, растущих в культуре, то они теряют способность к контактному торможению и приобретают все свойства трансформированных клеток.

Г. Наследственная предрасположенность

Наследственные изменения в геноме играют важную роль в канцерогенезе. Так, у детей предрасположенность к ретинобластоме (злокачественная опухоль сетчатки глаза) наследуется как аутосомно-доминантный признак, и примерно 40% случаев заболевания имеют семейный характер. Также наследуется предрасположенность к множественному полипозу толстой кишки, и практически во всех случаях в зрелом возрасте у пациентов образуются аденокарциномы.

Нестабильность хромосомной ДНК может быть связана с дефектом ферментов репарации. Это нарушение встречается у пациентов с пигментной ксеродермой, которая часто сопровождается развитием карциномы кожи на участках, подверженных действию УФО.