Антигенраспознающие рецепторы.

Сущность дифференцировки каждого лимфоцита – экспрессия АГ-распознающего рецептора и необходимых дополнительных сервисных молекул, чтобы факт распознавания АГ имел действенные последствия, направленные на санацию организма от мешающих АГ.

Эти сервисные молекулы обеспечивают взаимодействие иммунных клеток.

Антигенраспознающие рецепторы:

1. Т-л – TCR

2. B- л – BCR

Это аналоги ¼ молекулы Ig, одного Fab – фрагмента. Имеется две цепи в рецепторе: α и β – Тαβ; γ и δ – Тγδ.

TCR – не распознает растворимые АГ. Что же тогда распознают Т-л ?

Природой они предназначены для распознавания поверхностных структур «собственных клеток». Если что-то на поверхности своих клеток будет «раздражать» Т-л, то они постараются организовать уничтожение.

Для выполнения специфической функции лимфоциты несут на своей поверхности пря­мые антигенные рецепторы. Поэтому лимфоциты являются иммунокомпетентными клетками.

Иммунорецептор В-лимфоцита (BCR— от англ. B-cell receptor распознают нативный эпитоп, т. е. отличают собственно чужеродные субстанции.

Иммунорецептор традиционного Т-лимфоцита (TCR — от англ. T-cell recep­tor) ориентирован на олигопептиды в составе МНС, т. е. распознают «измененное свое».

Антигены гистосовместимости

На цитоплазматических мембранах практи­чески всех клеток макроорганизма обнаружива­ются антигены гистосовместимости. Большая часть из них относится к системе главного ком­плекса гистосовместимости, или МНС (аббр. от англ. Main Hystocompatibility Complex).

Антигены гистосовместимости играют ключевую роль в осуществлении специфичес­кого распознавания «свой-чужой» и индук­ции приобретенного иммунного ответа. Они определяют совместимость органов и тканей при трансплантации в пределах одного вида, генетическую рестрикцию (ограничение) иммунного реагирования и другие эффекты.

У человека МНС был описан несколько позже в работах Дж. Доссе. Его обозначи­ли как HLA (аббр. от англ. Human Leukocyte Antigen), так как он ассоциирован с лейкоци­тами.

Биосинтез HLA определяется генами, локализованными сразу в нескольких локусах короткого плеча 6-й хромосомы.

МНС имеет сложную структуру и высокую полиморфность. По химической природе анти­гены гистосовметимости представляют собой гликопротеиды, прочно связанные с цитоплазматической мембраной клеток. Их отдельные фрагменты имеют структурную гомологию с молекулами иммуноглобулинов и поэтому от­носятся к единому суперсемейству.

Различают два основных класса молекул МНС.

1. Условно принято, что МНС I класса индуцирует преиму­щественно клеточный иммунный ответ.

2. МНС II класса— гуморальный.

Основные классы объединяют множество сходных по структуре антигенов, которые кодируются множеством аллельных генов. При этом на клетках индиви­дуума могут экспрессироваться не более двух разновидностей продуктов каждого гена МНС, что важно для поддержания популяционной гетерогенности и выживания как отдельной особи, так и всей популяции в целом.

МНС I класса состоит из двух нековалентно связанных полипептидных цепей с разной молекулярной массой: тяжелой альфа-цепи и легкой бета-цепи. Альфа-цепь имеет внеклеточный участок с доменным строением (al-, a2- и аЗ-домены), трансмембранный и цитоплазматический. Бета-цепь представляет собой бета-2-микроглобулин, который «нали­пает» на аЗ-домен после экспрессии альфа-це­пи на цитоплазматической мембране клетки.

Альфа-цепь обладает высокой сорбционной способностью по отношению к пептидам. Это свойство определяется al- и а2-домена­ми, формирующими так называемую «щель Бьоркмана» — гипервариабельный участок, ответственный за сорбцию и презентацию молекул антигена. «Щель Бьоркмана» МНС I класса вмещает нанопептид, который в та­ком виде легко выявляется специфическими антителами.

1. Процесс формирования комплекса «МНС I класса-антиген» протекает внутриклеточно непрерывно.

2. В его состав включаются любые эндогенно синтезированные пептиды, в том числе вирусные. Комплекс изначально соби­рается в эндоплазматическом ретикулуме, куда при помощи особого белка, протеосомы, пере­носятся пептиды из цитоплазмы. Включенный в комплекс пептид придает структурную ус­тойчивость МНС I класса. В его отсутствие функцию стабилизатора выполняет шаперон (калнексин).

Для МНС I класса характерна высокая ско­рость биосинтеза — процесс завершается за 6 часов.

Этот комплекс экспрессируются на поверхности практически всех клеток, кроме эритроцитов (в безъядерных клетках отсутс­твует биосинтез) и клеток ворсинчатого трофобласта («профилактика» отторжения пло­да). Плотность МНС I класса достигает 7000 молекул на клетку, и они покрывают около 1 % ее поверхности. Экспрессия молекул заметно усиливается под влиянием цитокинов,

Основная биологи­ческая роль HLA I класса состоит в том, что они определяют биологическую индивидуаль­ность («биологический паспорт») и являются маркерами «своего» для иммунокомпетентных клеток. Заражение клетки вирусом или мутация изменяют структуру HLAI класса. Содержащая чужеродные или модифицированные пептиды молекула МНС I класса имеет нетипичную для данного организма структуру и является сиг­налом для активации Т-киллеров (СО8⁺-лим-фоциты). Клетки, отличающиеся по I классу, уничтожаются как чужеродные.

МНС 1 – для облегчения распознавания внутриклеточной инфекции.

В структуре и функции МНС II класса есть ряд принципиальных отличий.

1. Во-первых, они имеют более сложное строение. Комплекс об­разован двумя нековалентно связанными по­липептидными цепочками (альфа-цепь и бета-цепь), имеющими сходное доменное строение. Альфа-цепь имеет один глобуляр­ный участок, а бета-цепь — два. Обе цепи как трансмембранные пептиды состоят из трех участков — внеклеточного, трансмембранного и цитоплазматического.

2. Во-вторых, «щель Бьоркмана» в МНС II клас­са образована одновременно обеими цепочками. Она вмещает больший по размеру олигопептид (12-25 аминокислотных остатков), причем пос­ледний полностью «скрывается» внутри этой щели и в таком состоянии не обнаруживается специфическими антителами.

3. В-третьих, МНС II класса включает в себя пептид, захваченный из внеклеточной среды путем эндоцитоза, а не синтезированный са­мой клеткой.

4. В-четвертых, МНС II класса экспрессируется на поверхности ограниченного числа клеток: дендритных, В-лимфоцитах, Т-хел-перах, активированных макрофагах, тучных, эпителиальных и эндотелиальных клетках. Обнаружение МНС II класса на нетипичных клетках расценивается в настоящее время как иммунопатология.

Биосинтез МНС II класса протекает в эндоплазматическом ретикулуме, образующий­ся димерный комплекс затем встраивается в цитоплазматическую мембрану. До включе­ния в него пептида комплекс стабилизируется шапероном (калнексином). МНС II класса экспрессируется на мембране клетки в течение часа после эндоцитоза антигена. Экспрессия комплекса может быть усилена γ-интерферо­ном и снижена простагландином Е_г

Биологическая роль МНС II класса чрез­вычайно велика. Фактически этот комплекс участвует в индукции приобретенного им­мунного ответа. Фрагменты молекулы анти­гена экспрессируются на цитоплазматической мембране особой группы клеток, которая получила название антигенпрезентирующих клеток (АПК). Это еще более узкий круг сре­ди клеток, способных синтезировать МНС II класса. Наиболее активной АПК считается дендритная клетка, затем — В-лимфоцит и макрофаг.

CD – антигены.

На мембране обнаруживаются групповые АГ, объединяющие сходные по морфофункциям клетки – АГ кластеров дифференцировки клетки (CD-АГ).

CD-АГ:

1. CD 3 – T-л

2. CD 4 – T- х

3. CD 8 – T-к

4. CD 11a – моноциты, гранулоциты;

5. CD 11b - NK

6. CD 19-22 – В-л

17