Лекция «Антигены»

1. Общие представления

Антиген — это биополимер органичес­кой природы, генетически чужеродный для макроорганизма, который при попадании в последний распознается его иммунной системой и вызывает иммунные реакции, направленные на его устранение.

Строение антигена: носитель + эпитопы (антигенная детерминанта)

Эпитоп – выпуклость на поверхности макромолекулярной глобулы, т.е. отличительная часть молекулы антигена, обуславливающая специфичность АТ и эффекторных Т- лимфоцитов при иммунном ответе.

Так как молекулы большинства антигенов имеют довольно большие размеры, в их струк­туре определяется множество антигенных детерминант, которые распознаются разными по специфичности антителами и клонами лимфоцитов

Количество эпитопов определяет валентность АГ. Эпитоп комплементарен активному центру АТ или Т-клеточному рецептору.

Эпитопы бывают:

1) разные по специфичности эпитопы (В-клеточные эпитопы), которые инициируют иммунный ответ только при участии Т-хелперов;

2) участки, получившие название "несущей" части или Т-клеточные эпитопы;

Т-клеточные эпитопы включают большее число аминокислотных остатков по сравнению с В-клеточными эпитопами и относятся к так называемому "линейному" типу, поскольку для его распознавания не требуется сохранения пространственной организации.

Участки антигенных молекул, взаимодействующие с молекулами MHC , получили название агретопов , которые не перекрываются с эпитопами . Таким образом, антиген, распознаваемый Т-клетками должен иметь по крайней мере два участка: один - для распознавания молекулами МНС (агретоп) и другой - для распознавания T-клеточным антигенраспознающим рецептором (эпитоп)

1. Различают линейные, или секвенциальные, антигенные детерминанты (например, пер­вичная аминокислотная последовательность пептидной цепи) и поверхностные, или конформационные (расположенные на повер­хности молекулы антигена и возникшие в результате вторичной или более высокой конформации).

2. Кроме того, существуют конце­вые эпитопы (расположенные на концевых участках молекулы антигена) и центральные.

3. Определяют также «глубинные», или скрытые, антигенные детерминанты, которые проявля­ются при разрушении биополимера.

Размер антигенной детерминанты невелик, но может варьировать. Он определяется осо­бенностями антигенрецепторной части фак­тора иммунитета, с одной стороны, и видом эпитопа — с другой.

Условный образ антигена.

На рисунке представлены детерминантны - участки полипептида, характеризующиеся особенностями включения иммунной системы в работу. Отмечены:

1) Разные по специфичности эпитопы (в-клеточные эпитопы), которые инициируют иммунный ответ только при участии т-хелперов;

2) Участки, получившие название "несущей" части или т-клеточные эпитопы;

Т-клеточные эпитопы включают большее число аминокислотных остатков по сравнению с В-клеточными эпитопами и относятся к так называемому "линейному" типу, поскольку для его распознавания не требуется сохранения пространственной организации.

3) в процесс презентации антигена в иммуногенной форме в комплексе с молекулами МНС включены участки антигена, называемые агротопами;

4) ряд антигенов, имеющих повторяющиеся однотипные эпитопы, и митогенные участки, инициируют иммунный ответ без включения в ответ Т-хелперов.

Например, антигенсвязывающий участок молекулы иммуноглобу­лина (как сывороточного, так и рецептора В-лимфоцита) способен распознать линей­ную антигенную детерминанту, образованную всего лишь 5 аминокислотными остатками. Конформационная детерминанта по сравне­нию с линейной несколько больше — для ее образования требуется 6—12 аминокислотных остатков. Рецепторный аппарат Т-лимфоцитов ориентирован на иные по строению и раз­меру антигенные детерминанты. В частнос­ти, Т-киллеру для определения чужеродности требуется нанопептид, включенный в состав МНС I класса; Т-хелперу при распознавании «свой-чужой» необходим олигопептид разме­ром 12-25 аминокислотных остатков в комп­лексе с МНС II класса.

Структура и состав эпитопа имеют кри­тическое значение. Замена хотя бы одного структурного элемента молекулы приводит к образованию принципиально новой анти­генной детерминанты с иными свойствами. Нужно также отметить, что денатурация при­водит к полной или частичной потере анти­генных детерминант или появлению новых, при этом теряется специфичность антигена.

Детерминантные группы, отделенные от макромолекулы - переносчика, называются гаптенами. Это простые химические группировки, которые не в состоянии обеспечить развитие иммунного ответа, демонстрируя тем самым отсутствие свойства иммуногенности. Гаптены приобретают иммуногенность лишь после соединения с высокомолекулярным белком-носителем. Гаптены не могут стимулировать выработку антител, но, обладая вполне конкретной специфичностью, могут вступать в реакции взаимодействия с предсуществующими к ним антителами.

2. Свойства антигенов

Антигены обладают рядом характерных свойств:

1. чужеродность,

2. специфичностью

3. иммуногенностью.

1. Чужеродность.

Чужеродность является обязательным усло­вием для реализации антигенности. По этому критерию система приобретенного иммунитета дифференцирует потенциально опасные объ­екты биологического мира, синтезированные с чужеродной генетической матрицы. Понятие «чужеродность» относительное, так как иммунокомпетентные клетки не способны напря­мую анализировать чужеродный генетический код. Они воспринимают лишь опосредованную информацию, которая, как в зеркале, отражена в молекулярной структуре вещества.

В норме иммунная система невосприим­чива к собственным биополимерам. Если на какой-либо биополимер в макроорганизме возникла реакция, то, соответственно, он приобрел черты чужеродности и перестал вос­приниматься иммунной системой как «свой». Подобное событие может возникнуть при некоторых патологических состояниях как результат нарушения регуляции иммунного ответа (см. «аутоантигены», «аутоантитела», «аутоиммунитет», «аутоиммунные болезни»).

Чужеродность находится в прямой зависи­мости от «эволюционного расстояния» между организмом-реципиентом и донором анти­генов. Чем дальше в филогенетическом раз­витии организмы отстоят друг от друга, тем большей чужеродностью и, следовательно, иммуногенностью обладают их антигены по отношению друг к другу

Вместе с тем антигенные детерминанты да­же генетически неродственных животных или структурно различных биополимеров могут иметь определенное подобие. В этом случае их антигены оказываются способными специфически взаимодействовать с одними и теми же факторами иммунитета. Такие антигены получили название перекрестно реагирующих. Описанное явление характерно, например, для альбуминов, коллагенов, миоглобинов различных видов животных. Обнаружено также сходство антигенных детерминант стрептококка, сарколеммы миокарда и базальной мембраны почек, Treponema pallidum и липидной вытяжки из миокарда крупного рогатого скота, возбудителя чумы и эритроцитов человека О (I) группы крови. Явление, когда один микроб маскируется антигенами другого микроба или макроорганизма для «защиты» от факторов иммунитета, получило название антигенная мимикрия.

_I

2. Иммуногенность

Иммуногенность — потенциальная способность антигена вызывать по отношению к себе в макроорганизме специфическую за­щитную реакцию. Степень иммуногенности зависит от ряда факторов, которые можно объединить в три группы:

1. Молекулярные особенности антигена;

2. Клиренс антигена в организме;

3. Реактивность макроорганизма.

К первой группе факторов отнесены природа, химический состав, молекулярный вес, струк­тура и некоторые другие характеристики.

Иммуногенность в значительной степени за­висит от химической природы антигена. Известно, что наибо­лее выраженными иммуногенными свойствами обладают белки и полисахариды, а нуклеино­вые кислоты и липиды, напротив, слабоиммуногенны. Липиды, НК эффективны лишь в составе комплексных соединений с белками или полисахаридами.

Определенное влияние на степень имму­ногенности оказывает химический состав мо­лекулы антигена. В частности, для иммуно­генности белков важно разнообразие их ами­нокислотного состава. Отмечено также, что сополимеры, состоящие из нескольких амино­кислот, иммуногеннее, чем из одной амино­кислоты. «Монотонные» полипептиды, построенные из одной аминокислоты, практически не активируют иммунную систему. Наличие в структуре молекулы белка ароматических ами­нокислот, таких как тирозин, триптофан, су­щественно повышает иммуногенность.

Большое значение имеет размер и молекулярная масса антигена.. С увеличением размера пептида, полисахарида возрастает его иммуногенность. Теоретически су­ществует определенная зависимость между этими параметрами, однако на практике она не всегда выполняется из-за влияния посторонних факто­ров.

Размер молекул важен для увеличения числа эпитопов. Существует оптимальная эпитопная плотность. Установлено, что молекула приобретает иммуногенность при разнообразии эпитопов (гетерогенность)

На степень иммуногенности также оказыва­ет влияние пространственная структура анти­гена. Чрезвычайно важным оказалось наличие в структуре антигена а-спирали, разветвлен­ных боковых цепей, а также высокой плотнос­ти идентичных по строению эпитопов.

Иммуногенность антигенов зависит от жесткости их структуры, т.е. способности сохранять определенную конфигурацию. Снижение жесткости – снижение иммуногенности.

Еще одним важным условием иммуно­генности является растворимость антигена. Например, такие высокомолекулярные бел­ки, как кератин, меланин, натуральный шелк, как и другие высокополимерные соединения, не могут быть получены в виде коллоидно­го раствора в нормальном состоянии, и они не являются иммуногенами. Благодаря этому свойству конский волос, шелк, кетгут и дру­гие применяются в клинической практике для восстановления целостности органов и тканей. Поэтому воспалительную реакцию в месте шва или репозиции не следует рас­сматривать как иммунологический конфликт, спровоцированный шовным материалом.

Вторая группа факторов связана с динамикой поступления антигена в организм и его выведе­ния. Так, хорошо известна зависимость имму­ногенности антигена от способа его введения. Это свойство обусловлено анатомо-топографическими особенностями строения и развития иммун­ной системы в местах аппликации антигена, а также биологической природой иммуногена и в обязательном порядке учитывается при вакци­нации или иммунизации. Например, учитывая тропизм антигена, вакцину против полиомиели­та вводят перорально, против сибирской язвы — накожно, БЦЖ — внутрикожно, АКДС — под­кожно, против столбняка — внутримышечно.

На иммунный ответ влияет количество пос­тупающего антигена: чем его больше, тем более выражен иммунный ответ. Однако пе­редозировка антигена вызывает обратную ре­акцию — иммунологическую толерантность. Между количеством антигена и силой иммун­ного ответа в определенном отрезке (интерва­ле) доз существует логарифмическая зависи­мость, выражаемая уравнением антигенности (А. А. Воробьев, А. В. Маркович):

— коэффициенты, характеризую­щие соответственно природу антигена и иммунореактивность макроорганизма; — сила иммунного ответа; D — количество антигена.

Третья группа объединяет факторы, опреде­ляющие зависимость иммуногенности от со­стояния макроорганизма. В этой связи на пер­вый план выступают наследственные факторы. Хорошо известно, что результат иммунизации в определенной мере связан с генотипом особи. Существуют чувствительные и нечувствительные к определенным антигенам роды и виды живот­ных, которых используют в лабораторной работе. Например, кролики и крысы практически не ре­агируют на некоторые бактериальные антигены, которые могут вызывать у морской свинки или мыши чрезвычайно бурный иммунный ответ.

Таким образом, иммуногенность является важным свойс­твом антигена, которое необходимо учиты­вать не только в научных исследованиях. С иммуногенностью, а точнее с индивиду­альной реактивностью макроорганизма на введение антигена, связаны популяционные проблемы вакцинации. Ввиду сложности подбора индивидуальной дозы вакцинного препарата, применяют те дозы, способы и формы его введения, которые обеспечивают наибольший процент положительных реак­ций в популяции в целом. Считается, что для предотвращения или прекращения развития эпидемического процесса необходимо, что­бы иммунитетом в коллективе располагало 95 % привитых.

Иммуногенностью антигена можно уп­равлять, модифицируя перечисленные вы­ше факторы. Существуют группы веществ: адъювантов и иммуномодуляторов;

— кото­рые способны неспецифически усиливать это свойство антигена. Такой эффект широко используется при создании вакцин, в имму­нотерапии, иммунопрофилактике и научно-исследовательской работе.