Изменение активности фермента вызывают соединения, проявляющие высокую реакционную способность по отношению к функциональным группировкам ферментов. К числу таких функциональных группировок относятся:

• функциональные группы активного центра, составляющие контактную площадку и участвующие в образовании связи между ферментом и субстратом;

• каталитические группы, катализирующие превращение и распад ферментсубстратного комплекса;

• группы, находящиеся вне активного центра, но блокада которых вызывает падение активности фермента за счет конформационных изменений его белковой молекулы;

• группы аллостерического, или регулярного центра ферментной системы, взаимодействующие с продуктами ферментной реакции.

К числу функциональных групп активного центра относятся тиоловые и дитиоловые группировки, обеспечивающие функционирование более 100 ферментов. Токсичные вещества могут вступать во взаимодействие с тиоловыми группировками путем осуществления реакций меркаптидообразования, окисления, алкилирования, арилирования, присоединения к двойной связи, сульфинирования, тиолдисульфидного обмена.

Образование меркаптидов характерно при токсикации соединениями тяжелых металлов (оксидами, солями, металлорганическими соединениями) и соединениями мышьяка. Арсенооксиды и арсениты взаимодействуют в организме только с сульфгидрильными группами. Мышьяковистые соединения подавляют активность пируватоксидазной системы путем:

• блокирования дитиоловой группировки липоевой кислоты

CH₂CH₂CH (CH₂)₄COOH

 

SH SH

входящей в качестве кофактора в ферментную систему с образованием прочного циклического соединения;

• блокирования течения цикла реакций окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты (пирувата).

Например, блокада дитиоловых групп фермента одним из дихлорпроизводных мышьяка в [20] представлена схемой

SH S

Белок + Cl₂AsCH:CHCl  Белок AsCH:CHCl + 2HCl

SH S

Следствием такого блокирования являются биохимические нарушения углеводного и энергетического обмена в организме.

Ионы тяжелых металлов, в зависимости от особенностей своего поступления и распределения в организме и от своей химической природы и химических свойств фермента, блокируют те или иные SHсодержащие биохимические структуры. Например, поражение почек при отравлении ртутьсодержащими соединениями, по данным [17], обусловлено блокадой сульфидных ферментов почечной ткани и SHгрупп мембраны почечных канальцев.

Окисление сульфидных групп вызывают йодбензойная кислота и ее соли, йод, пероксид водорода, некоторые органические пероксиды, озон, диоксид азота.

В реакции алкилирования с сульфгидрильными группами вступают, вызывая их блокирование, галоидалкильные соединения, йодацетат, йодацетамид, хлорэтиламины, хлорацетофенон и бромацетофенон.

В реакции присоединения к двойной связи с сульфгидрильными группами вступают акриламид, акрилонитрил, Nэтилмалеимид и его производные.

Реакции тиолдисульфидного обмена вызывают фосген, дифосген, люизит, оксиды азота, четыреххлористый титан, хлорпикрин, йодацетамид при воздействии на сульфгидрильные энзимы в легочной ткани. Изменение соотношения и локализации сульфгидрильных и дисульфидных групп белковых макромолекул приводит к изменению третичной структуры мембранных белков и вызывает нарушение проницаемости легочной мембраны, следствием чего является развитие отека легких.

К веществам, вызывающим летальный синтез, относятся фторорганические соединения (фторацетат, метилфторацетат, диоксифтор-глицеролы, фторэтанол, фторальдегиды, фторпроизводные некоторых органических кислот), этиленгликоль, метиловый спирт. Общим для всех этих соединений является способность метаболировать до высокотоксичной формы.

Летальный синтез фторорганических соединений обусловлен тем, что, попадая в организм, эти соединения претерпевают превращения, приводящие к образованию сильного яда – фторлимонной кислоты, вызывающей нарушение цикла Кребса.

Фторлимонная кислота, являясь структурным аналогом лимонной кислоты, взаимодействует с ферментом аконитатгидратазой с образованием прочного ферментингибиторного комплекса. Аконитатгидратаза, в обычных условиях катализирующая превращение лимонной кислоты в цикле Кребса, оказывается выключенной из цепи биохимических реакций. Это приводит к накоплению в тканях лимонной кислоты и к нарушению функционирования цитратного цикла Кребса.

Летальный синтез этиленгликоля обусловлен его превращением в организме в щавелевую кислоту. Летальный синтез метилового спирта обусловлен его окислением альдегиддегидрогеназой до формальдегида и муравьиной кислоты.

Механизмы токсического действия второго направления проявляются при нарушении ферментативной активности путем косвенного:

• воздействия токсичного вещества на процессы синтеза и разрушения энзимов;

• изменения активности взаимодействия ферментов с природными ингибиторами, активаторами или их субстратами;

• нарушения процессов гормональной регуляции ферментативной активности;

• изменения проницаемости биологических мембран;

• повреждения внутриклеточных структур.

К токсичным веществам косвенного воздействия на ферменты относятся комплексообразователи, которые связывают в организме металлы, выполняющие функцию активаторов ферментных систем. Наиболее тяжелые формы проявления токсического действия этой группы веществ оказывают:

• фториды, связывающие кальций и магний, необходимые для нормального функционирования ферментов углеводно-фосфорного обмена;

• пероксиды метилэтилкетона и других органических соединений, связывающие природные ингибиторы активности дезоксирибонуклеаз.

Ингибирование синтеза ферментов вызывают вещества, блокирующие синтез белка. К их числу относятся:

• актиномицин Д (2амино4,6диметил3оксофеноксазин1,9-дикарбоновая кислота), который блокирует ДНК-зависимый синтез РНК путем взаимодействия с гуаниновым основанием дезокси-рибонуклеиновой кислоты;

• пуромицин, блокирующий наращивание полипептидных цепей в процессе синтеза белковых молекул.

Активацию ферментных систем вызывают барбитураты (транквилизаторы), ингибируя процесс распада микросомальных энзимов. К наиболее распространенным барбитуратам относятся барбитуровая кислота и ее производные:

O O O

  

H C H₅C₂ C H₅C₆ C

C NH C NH C NH

H H₅C₂ H₅C₂

C C C C C C

O N O O N O O N O

  

H H H

Барбитуровая кислота Веронал Фенобарбитал

Воздействие на ферментные системы путем повреждения внутриклеточных структур оказывают:

• ароматические нитропроизводные (динитрофенолы, динитроортокрезол, динитробутилфенол), вызывая набухание митохондрий, изменяя пространственную организацию их ферментных систем и проницаемость митохондриальной мембраны, разобщая дыхание и фосфорилирование, нарушая процесс накопления энергии АТФ;

• пестициды (севин, ДДТ), изменяя механохимические свойства митохондрий и, как следствие этого, нарушая регуляцию гликолиза митохондриальными факторами, угнетая активность аденозинтрифосфатазы;

• фунгициды (соли триалкилолова), нарушая окислительное фосфорилирование в митохондриях.

Нарушение процессов гормональной регуляции ферментативной активности вызывают:

• тиомочевина, пропилтиоурацил, перхлорат аммония путем ингибирования процессов синтеза гормона щитовидной железы;

• амфенон В (1,2бис(аминофенил)2метилпропанон), метопирон (2метил1,2бис(3пиридил) пропанол), избирательно повреждающие кору надпочечников и ингибирующие процессы выработки гормонов;

• пестицид бисдитиокарбамат (ТМТД), избирательно действуя на щитовидную железу и нарушая окислительное фосфорилирование.