1. Типы дофаминовых рецепторов

Дофаминовые рецепторы существуют в 5 формах: D₁ (ранее именовался D₁A), D₂ , D₃ , D₄ , D₅ (рис.2). Рецепторы D₁ и D₅ стимулируют аденилатциклазу , а D2-рецептор ингибирует аденилатциклазу и Ca- канал , но активирует K-канал , причем все эти эффекты осуществляются при участии G-белков . Размеры всех этих рецепторов близки: D₁-466, D₂-433 и 414 (из одного гена образуется два белка за счет альтернативного сплайсинга, фармаколокические свойства этих белков идентичны), D3-400, D₄-387 и D₅-477 аминокислотных остатков. Все 5 типов рецепторов гомологичны и имеют 7 трансмембранных доменов.

Стимуляция D2-рецепторов приводит к торможению передачи в симпатических ганглиях, снижению выделения норадреналина из симпатических окончаний (через действие на пресинаптические рецепторы) и пролактина - из гипофиза.

В начале дофаминовые рецепторы подразделялись на два класса: D1 и D2. В дальнейшем было клонировано пять подтипов дофаминовых рецепторов, которые входят в эти два класса. D1-подобные дофаминовые рецепторы включают D1 и D5 подтипы, а D2-подобные дофаминовые рецепторы включают D2, D3 и D4 подтипы. Дофаминовые рецепторы посредством G-белков связаны с аденилатциклазой (стимуляция D1-рецепторов активирует аденилатциклазу, а D2-рецепторов - угаетает). D1-подобные дофаминовые рецепторы (подтипы D₁ и D₅) участвуют в процессах постсинаптического торможения. Большинство нейролептиков блокирует D₁-рецепторы, но выраженность этого эффекта не коррелирует с их антипсихотической активностью. Так, например, бутерофеноны являются сильными нейролептиками, но слабыми антагонистами D₁-рецепторов. D2-подобные дофаминовые рецепторы (подтипы D₂, D₃ и D₄) участвуют в процессах пресинаптического и постсинаптического торможения.

Большинство известных эффектов дофамина связано с активацией D₂-рецепторов. Выраженность антипсихотической активности нейролептиков прямо пропорциональна их сродству к D₂-рецепторам. Этот факт свидетельствует о том, что развитие шизофрении связано с активацией D₂-рецепторов центральных дофаминергических путей. D₂-pецепторы (а также D₃ и D₄) в основном находятся в лимбической системе, которая отвечает за формирование настроения и эмоций. В области хвостатого ядра имеется большое количество D₂-рецепторов, которые получают волокна от нигростриатного дофаминергического пути. Нейролептики блокируют эти рецепторы, поэтому часто вызывают двигательные нарушения [Герштейн, 2001].

Глава 2 материалы и методы исследования

2.1 Организация экспериментов с лабораторными животными

Для проведения экспериментов были отобраны крысы со средней двигательной активностью, которые были разделены на контрольную и экспериментальную группы, каждая из которых состояла из 10 крыс.

Экспериментальной группе крыс (n=10) в течение семи дней вводили внутрибрюшинно физиологический раствор объемом 0,2-0,25 мл, содержащий HgSO4 (20 мг/кг), вызывая накопление ртути в тканях организма, а контрольной (n=10) – чистый физиологический раствор в эквивалентном объеме. На восьмой день поведение крыс обоих групп тестировали на тревожность (тесты «открытое поле» (ОП), «чёрно-белая камера» (ЧБК), «крестообразный приподнятый лабиринт» (КПЛ)), а также в модельных опытах на депрессию (тест Порсолта и «подвешивание за хвост») в порядке возрастания силы стрессового воздействия.

При проведении экспериментов придерживались «Правил проведения работ с использованием экспериментальных животных».

В большинстве работ, посвященных действию на животных факторов различной природы и интенсивности статистическая оценка результатов, дается для «среднего животного». Такой подход позволяет выявить основные тенденции, но нивелирует индивидуальные различия. Однако хорошо известно, что всегда можно обнаружить особей устойчивых и сенситивных к действию различных факторов. При этом усредненные результаты демонстрируют отсутствие достоверного эффекта. Данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что реакция человека и животных на действие различных факторов может быть не одинакова. При этом устойчивость животных с различными индивидуально-типологическими особенностями к действию различных факторов обуславливается факторами генетической и индивидуальной детерминации. Установлена индивидуальная чувствительность человека и животных к экстремальным факторам среды, в частности, к эмоциональному, болевому, гипокинетическому и другим видам стресса.

Для выявления изменений участия дофаминэргической системы в проявлении психофизиологических функций в норме и при интоксикации ионами свинца использовался стандартный набор тестов.