Патобіохімія жовтяниць

У залежності від причини виникнення жовтяниця може бути надпечінковою (передпечінковою, гемолітичною), печінковою (паренхіматозною) і підпечінковою (післяпечінковою, обтураційною).

П

Рис. ….. Білірубін-уробіліногеновий

цикл при гемолітичній жовтяниці

ри гемолітичній жовтяниці печінка не спроможна зв’язувати велику кількість вільного білірубіну, який утворюється внаслідок посиленого гемолізу еритроцитів. Причинами такого стану можуть бути резус-конфлікт у новонароджених, переливання несумісної крові, природжені та набуті анемії, викликані сепсисом, радіаційним ураженням, дією гемотоксичних отрут тощо.

У результаті в плазмі крові спостерігається гіпербілірубінемія (до 90 – 100 мкмоль/л) за рахунок некон’югованого (непрямого) білірубіну. Надходження при цьому великої кількості білірубіну в кишку призводить до посиленого утворення стеркобіліногену, який у великій кількості виділяється у вигляді стеркобіліну з калом (темний, майже чорний гіперхолічний кал) та після всмоктування у товстій кишці – у вигляді уробіліну з сечею (інтенсивне забарвлення сечі) (рис. …). Некон’югований білірубін дуже токсичний: легко розчиняючись у ліпідах мембран, він проникає в мітохондрії та роз’єднує там процеси дихання та окисного фосфорилування, порушує синтез білків, транспорт іонів калію через мембрани органел і клітин. Це, своєю чергою, може спричинити розвиток печінкової коми, некроз паренхіматозних органів, пригнічення клітинного імунітету тощо.

П

Рис. ….. Білірубін-уробіліногеновий цикл при паренхіматозній жовтяниці

Рис. … Білірубін-уробіліногеновий цикл при обтураційній жовтяниці

ри паренхіматозній жовтяниці внаслідок вірусного, бактеріального чи хімічного пошкодження гепатоцитів і жовчних капілярів (гепатози, гепатити, цироз) знижується здатність печінки переносити кон’югований білірубін із гепатоцитів у жовч проти градієнта концентрації. Утворений кон’югований білірубін частково потрапляє у велике коло кровообігу, тоді як у кишку його надходить значно менше. Кількість мезобіліногену знижується, тому кал при паренхіматозній жовтяниці гіпохолічний (майже незабарвлений), тоді як сеча, навпаки, інтенсивно забарвлюється за рахунок присутності в ній не лише мезобіліногену, а й кон’югованого білірубіну, який добре розчиняється у воді та екскретується з сечею (рис. …).

При обтураційній жовтяниці внаслідок закупорки жовчних протоків каменем, пухлиною, рубцем порушується транспорт жовчі в дванадцятипалу кишку, відтак вона переповнює їх і потрапляє в кров. Утворений у печінці кон’югований білірубін не може потрапити в складі жовчі в кишку, тому в калі та сечі відсутні уробіліногени.

Кал знебарвлюється, у крові підвищується концентрація кон’югованого білірубіну. Він екскретується з сечею, надає їй насиченого золотисто-коричневого забарвлення («сеча кольору пива») (рис. …).

У новонароджених дітей у перші дні життя інколи виникає фізіологічна жовтяниця (жовтяниця новонароджених). Вона характеризується надмірною концентрацією в крові некон’югованого білірубіну. Причиною цього можуть бути посилений гемоліз, недостатня функція білків і ферментів печінки (УДФ-глюкуронілтрансферази), які забезпечують захоплення, кон’югацію та секрецію прямого білірубіну. У випадку, якщо концентрація некон’югованого білірубіну у крові перевищить 340 мкмоль/л, він проходить через гематоенцефалічний бар’єр і викликає токсичне ураження нейронів головного мозку (білірубінова енцефалопатія).

Існує низка гіпербілірубінемій, пов’язаних із спадковими порушеннями обміну білірубіну, які проявляються хронічною жовтяницею без виражених змін структури та функцій печінки. До них належать:

Синдром Жільбера – гетерогенна група порушень, в основі яких лежить дефіцит: УДФГК-трансферази (забезпечує перенесення глюкуронової кислоти на білірубін), транслокази (відповідає за захоплення білірубіну з крові та його транспорт у гепатоцити) та глутатіон-S-трансферази (забезпечує перенесення білірубіну в мікросоми). Ця патологія характеризується періодичністю виникнення жовтяниці: вона посилюється після інфекційних захворювань, емоційного та фізичного навантаження, голодування тощо. У крові спостерігають легку гіпербілірубінемію (за рахунок некон’югованого білірубіну).

Синдром Криглера-Найяра спричинений повною відсутністю (І тип) або недостатнім синтезом (ІІ тип) УДФГК-трансферази. Для І типу характерна гіпербілірубінемія (за рахунок некон’югованого білірубіну), при цьому білірубін накопичується в ядрах нейронів сірої речовини головного мозку, що спричинює виникнення судом, ністагму, опістотонусу, атетозу тощо. Такі пацієнти помирають у ранньому віці від білірубінової енцефалопатії. ІІ Тип захворювання перебігає значно легше, але оскільки активність фермента знижена, теж розвивається гіпербілірубінемія.

Синдром Дабіна-Джонсона пов’язаний із неспроможністю АТФ-залежної транспортної системи гепатоцитів траспортувати диглюкуроніду білірубін із печінки в жовч, що призводить до виникнення жовтяниці. Діагностика базується на виявленні гіпербілірубінемії (за рахунок кон’югованого білірубіну) та білірубінурії. Ця патологія супроводжується відкладанням коричневого пігменту (меланіну) у паренхімі печінки.

Порушення біохімічних процесів у печінці при окремих захворюваннях

Печінкова енцефалопатія – симптомокомплекс порушень діяльності ЦНС, який виникає при печінковій недостатності. Причинами виникнення цієї патології можуть бути гострі (вірусні та медикаментозні гепатити, алкогольна інтоксикація, ураження печінки промисловими та виробничими токсинами тощо) та хронічні (гепатити, цирози, природжені порушення обміну жовчних кислот тощо) захворювання та злоякісні новоутвори печінки. Ключова роль у розвитку печінкової енцефалопатії належить порушенню знешкоджувальної функції печінки та впливу на мозок токсичних речовин, найбільшою мірою – аміаку та меркаптанів. Механізм токсичного впливу аміаку на головний мозок полягає в зменшенні утворення та використання клітинами мозку АТФ; зниженні вмісту нейромедіатора -аміномасляної кислоти; збільшенні концентрації амінобутирату, який володіє властивостями нейроінгібітора. У розвитку печінкової енцефалопатії важливе значення має накопичення в крові інших церебротоксичних речовин: сірковмісних амінокислот (тауринова кислота, метіонін, цистеїн), продуктів окиснення метіоніну (метіонінсульфон, метіонінсульфоксид), продуктів метаболізму триптофану (індол, індоліл), коротколанцюгових жирних кислот (масляна, валеріанова, капронова), похідних піровиноградної кислоти. у зв’язку з тим, що печінкова недостатність супроводжується посиленим катаболізмом білка та використанням у якості енергетичного джерела амінокислот із розгалуженим ланцюгом (валіну, лейцину, ізолейцину), у кров’яне русло надходить значна кількість ароматичних амінокислот (фенілаланіну, тирозину, триптофану), метаболізм яких за умов норми відбувається в печінці. Ароматичні амінокислоти є попередниками «неправдивих» нейромедіаторів – октоплазміну, -фенілетиламіну, тираміну, які конкурують з нормальними медіаторами (норадреналіном, дофаміном, адреналіном) і спричинюють пригнічення діяльності нервової системи та розвиток енцефалопатії. Найтяжчою стадією цієї патології є печінкова кома.

Гострий гепатит – велика група ушкоджень печінки запального характеру. найчастішою причиною цього захворювання є віруси (вірусний гепатит А, В, С, Е тощо), дія лікарських препаратів (похідні ізонікотинової кислоти, інгібітори моноамінооксидази), промислових отрут (фосфор, фосфорорганічні інсектициди), отруйні гриби (бліда поганка), великі дози алкоголю. Гострий гепатит може виникнути і як наслідок радіаційного ураження, тяжких інфекційних захворювань, токсикозу вагітних.

ключову роль у пошкодженні гепатоцитів при вірусному гепатиті відіграє взаємодія між імунною системою господаря (клітинна та гуморальна відповіді), вірусними антигенами та зміненою антигенами (внаслідок інфекції) плазматичною мембраною гепатоцитів. Порушення структурної цілісності клітин печінки супроводжується зростанням в крові активності низки ферментів (АсАТ, АлАТ, ізоформ ЛДГ₄ та ЛДГ₅, фруктозо-1-фосфатальдолази, сорбітдегідрогенази тощо), підвищенням концентрації ціанокобаламіну та заліза, виникненням гіпербілірубінемії (за рахунок прямого білірубіну). Про деструкцію субклітинних структур гепатоцитів свідчить висока активність у сироватці крові глутаматдегідрогенази (ГлДГ) і аспартатамінотрансферази (мАсАТ), які за умов норми локалізуються в матриксі мітохондрій.

Тривале систематичне вживання алкогольних напоїв спричинює розвиток алкогольної хвороби печінки, яка характеризується порушеннями її структури та функцій. Спожитий алкоголь (90 – 98 %) окиснюється в печінці з утворенням ацетальдегіду та подальшим його послідовним перетворенням на ацетатну кислоту та ацетил-КоА. Перетворення етанолу на ацетальдегід відбуваються завдяки наявності в гепатоцитах трьох ферментних систем: алкогольдегідрогеназної (АлДГ), яка знаходиться в цитозолі і для функціонування якої необхідний НАД⁺; цитохром-Р-450-залежної мікросомальної системи, яка локалізується в агранулярному ендоплазматичному ретикулумі гепатоцитів; каталазної системи, яка знаходиться в пероксисомах цитоплазми та мітохондріях. Перетворення ацетальдегіду на ацетил-КоА відбувається за участі мітохондріальної ацетальдегіддегідрогенази, згодом ацетил-КоА включається в цикл Кребса та окиснюється до СО₂ і Н₂О.

Окиснення невеликої кількості алкоголю відбувається, здебільшого, за допомогою системи АлДГ, гіперфункціонування якої призводить до зростання співвідношення НАДН/НАД⁺, що зумовлює гіперлактатемію, посилення синтезу жирних кислот і зниження їх -окиснення в печінці, кетонемію та кетонурію, гіпопротеїнемію.

В окисненні великої кількості алкоголю беруть участь переважно мікросомальна та каталаза системи, гіперфункціонування яких супроводжується проліферацією ендоплазматичного ретикулуму, збільшенням секреції ліпопротеїдів, гіперліпідемією, гепатомегалією, ожирінням печінки.

Хронічне вживання алкоголю призводить до неспроможності мітохондрій окиснювати ацетальдегід, зростає дисбаланс між його утворенням і деградацією. Ацетальдегід у 30 разів токсичніший за етанол, він стимулює пероксидне окиснення ліпідів і порушує відновлення глутатіону, що сприяє утворенню та накопиченню вільних радикалів, які пошкоджують гепатоцити та їх структури; порушує функціонування ферментів, зв’язаних із мембранами гепатоцитів; пригнічує печінкову секрецію; сприяє утворенню алкогольного гіаліну, який, своєю чергою, викликає автоімунні реакції. Надлишок ацетил-КоА спричинює надмірний синтез ліпідів, посилюється естерифікація вільних жирних кислот на тригліцериди, що сприяє ожирінню печінки (стеатозу). Надмірний синтез проколагену І типу та фібронектину спричинюють розвиток фіброзу, а згодом – цирозу печінки.

Хронічний гепатит – це широко розповсюджене поліетіологічне ураження печінки запального та дистрофічного характеру з помірно вираженим фіброзом без порушення архітектоніки печінки. Найчастіше причиною хронічного гепатиту є перенесений гострий вірусний гепатит, а також неповноцінне харчування, хронічний алкоголізм, патологія жовчовидільної системи, вплив токсичних сполук (хлороформ, сполуки свинцю тощо) та лікарських препаратів (метилдофа, ізоніазид, аміназин тощо). токсичні сполуки безпосередньо впливають на мітохондрії та ендоплазматичний ретикулум гепатоцитів із подальшим розвитком їх некрозу. Біохімічні зміни варіюють у залежності від причин виникнення захворювання. Так, «синдром недостатності гепатоцитів» супроводжується зниженням вмісту в крові тих сполук, які в них синтезуються: альбуміну, протромбіну, фібриногену, холестерину; «синдром ушкодження гепатоцитів» – підвищеною активністю в крові амінотрансфераз, ЛДГ; «синдром запалення» проявляється зростанням у крові різних фракцій глобулінів (переважно - та -глобулінів); для «синдрому холестазу» характерна підвищена активність у крові лужної фосфатази, вмісту жовчних кислот, кон’югованого білірубіну, міді. Часті рецидиви захворювання призводять до виникнення цирозу.

Цироз печінки – хронічне прогресуюче захворювання, яке характеризується ураженням паренхіми та строми органа зі значним зменшенням кількості функціонуючих гепатоцитів, наростаючим фіброзом, перебудовою нормальної структури паренхіми та судинної системи печінки з подальшим розвитком печінкової недостатності. Причиною виникнення цієї патології можуть бути перенесений вірусний і токсичний гепатити, хронічний алкоголізм, холестаз, нераціональне харчування (дефіцит у харчовому раціоні білків і вітамінів, особливо В₁, В₆ та фолієвої кислоти) тощо.

Біохімічні зміни залежить від тривалості процесу та від ступеня ураження печінки. Так, порушення функції гепатоцитів проявляється, зокрема, гіпоальбумінемією та гіперглобулінемією (γ-фракція), сповільнюється інактивація кортикостероїдів, яка здійснюється переважно гепатоцитами, що при цирозі проявляється відносним гіпоальдостеронізмом. Зростання активності трансаміназ і підвищення вмісту аміаку в крові вказує на появу декомпенсації функцій печінки. При тяжких випадках цирозу спостерігають порушення згортання крові внаслідок зниження вмісту факторів згортання – ІІ, V, VII. Розвиток портальної гіпертензії призводить до виникнення важливих клінічних проявів цирозу – порто-кавальних анастомозів, асциту та спленомегалії, а в тяжких випадках – до розвитку порто-кавальної коми.

Жовчокам’яна хвороба – захворювання гепатобіліарної системи, яке виникає внаслідок порушення обміну речовин і характеризується утворенням жовчних каменів у жовчному міхурі (холецистолітіаз), загальній жовчні протоці (холедохолітіаз) і в печінкових жовчних протоках (внутрішньопечінковий холелітіаз). Утворення каміння також має місце при порушенні відтоку жовчі (холестаз) та інфікуванні жовчного міхура.

Зазвичай жовчні камені містять кальцію білірубінат, холестерину моногідрат, аморфний або кристалічний вуглекислий кальцій. Внутрішнє ядро каменя складається з білка та містить жовчні пігменти, воно пошарово оточене холестерином (до 90 % загальної маси каміння) і білірубіновокислим кальцієм (приблизно 10 %).

Існує два основних види жовчного каміння: пігментне та холестеринове. Пігментне каміння, своєю чергою, поділяють на два підтипи: чорне та коричневе. Чорне каміння, подібне до ягід шовковиці (смокви), складається переважно з кальцію білірубінату та зазвичай знаходиться у жовчному міхурі. Коричного або землистого кольору каміння переважно локалізується в жовчній протоці та містить крім кальцію білірубінату жирні кислоти, які утворюються під дією бактеріальних фосфоліпаз із лецитинів жовчі.

Порушення складу жовчі, утворення агрегатів холестерину, дисфункція жовчного міхура є факторами, що сприяють формуванню холестеринового каміння. Нерозчинний у воді холестерин секретується в просвіт канальців у вигляді фосфоліпідних мікровезикул, які під дією жовчних кислот перетворюються на змішані ліпідні міцели. У жовчі, насиченій холестерином, або за умов зниження в ній концентрації жовчних кислот відбувається агрегація холестерину з утворенням великих багатошарових структур, в яких моногідрати холестерину кристалізуються з утворенням ядра. Незважаючи на те, що високий вміст холестерину в жовчі передбачає утворення каміння, однак фактори інгібування агрегації та нуклеації холестерину протидіють процесу каменеутворення. Прикладом можуть служити хворі з високим вмістом холестерину в крові, але без холестеринового каміння в жовчі. ризик утворення холестеринового каміння зростає за умов медикаментозного використання естрогенів і гормональних контрацептивів.

При проходженні каменя через жовчну протоку утруднюється відтік жовчі, виникає напад сильного болю, а після нього розвивається жовтяниця, яка має ознаки обтураційної. При тривалому знаходженні в жовчному міхурі камені можуть викликати атрофію та склероз стінки жовчного міхура, у рідкісних випадках – його пролежні та перфорацію.

Дискінезії жовчних шляхів – це функціональні порушення тонусу та моторики жовчного міхура та жовчних шляхів внаслідок порушення нейрогуморальної регуляції, які поділяють на гіпертонічно-гіперкінетичні та гіпотонічно-гіпокінетичні. Вони можуть бути проявами неврозів, гіпо- та гіпертиреозу, недостатності яєчників та надниркових залоз, а також виникають рефлекторно при виразковій хворобі, коліті, апендициті тощо. При біохімічних дослідженнях крові суттєвих змін не відмічають. Гіперкінетична форма дискінезії супроводжується зростанням у жовчі вмісту жовчних кислот і фосфоліпідів, а гіпокінетична – їх зниженням. Концентрація інших компонентів жовчі практично не змінюється.

Холецистит – це запалення жовчного міхура вірусного, бактеріального, токсичного або алергійного походження, яке може бути гострим і хронічним. Хронічний холецистит часто виникає у хворих на гастрит і хронічний панкреатит, ожиріння. У фазі загострення спостерігають зростання гострофазних показників у крові: С-реактивного білка, α₂-глобулінів, сіалових кислот, фібриногену вмісту холестерину, фосфоліпідів, тріацилгліцеролів, гіперферментемію (зростання активності трансфераз). Суттєвою діагностичною ознакою є зміна міцелярних властивостей жовчі з прогресуючим зниженням концентрації холевої та інших жовчних кислот, білірубіну, фосфоліпідів, зростання кількості холестерину та загальних ліпідів. Часто запальний процес у жовчному міхурі слугує поштовхом для утворення там каменів або виникнення гепатиту.

Патологічні процеси в печінці та жовчовивідних шляхах нерідко призводять до виникнення ахолічного синдрому, який виникає внаслідок порушення утворення та відтоку жовчі та характеризується повним або частковим припиненням її надходження в дванадцятипалу кишку. Для цього синдрому характерні розлади перетравлення та всмоктування ліпідів внаслідок порушення процесів емульгування жирів, зниження активності панкреатичної ліпази, яка активується жовчю, порушення утворення міцел, які за умов норми всмоктуються в тонкій кишці. Внаслідок цього виникає стеаторея; порушується всмоктування жиророзчинних вітамінів з подальшим розвитком гіповітамінозів А, Е, К; зменшується надходження в організм ненасичених жирних кислот, необхідних для утворення фосфоліпідів клітинних мембран. При цьому зменшуються бактерицидні властивості жовчі, посилюються гнилісні та бродильні процеси в кишці, що призводить до збільшення навантаження на детоксикаційну систему печінки.