2. Проявления алкогольного поражения печени

Алкоголь обладает гепатотоксическим действием, поэтому при острой и хронической алкогольной и интоксикации возникают различные заболевания печени, среди которых наиболее часто наблюдаются жировой гепатоз, острый и хронический алкогольный гепатит, портальный (алкогольный) цирроз печени.

Алкогольная гепатомегалия – это начальное проявление алкогольного поражения печения⁵.

Систематическое воздействие этанола на гепатоциты приводит к их белковой дистрофии. Внутриклеточное накопление белка задерживает воду в гепатопитах и увеличивает их размеры. Также характерна пролиферация эндоплазматической сети гепатоцитов, которая свя­зана с повышением активности микросомальной этанолокисляюшей систе­мы (МЭОС), а также ферментов, способствующих продукции и выделения липопротеидов и липидов в сыворотку крови (рис. 1).

Рис. 1. Механизм повреждения печение этанолом

При систематическом употреблении алкогольных напитков происходит дальнейшее нарушение функций печени. Происходит накопление жира и развитие стеатоза.

Липиды, откла­дывающиеся в печени, поступают из трех источников:

1) липиды, поступающие из кровотока в виде хиломикронов;

2) липиды жировой ткани, которые транспортируются в печень в виде свободных жирных кислот;

3) липиды, которые синтезирутся самой печенью.

Хроническое употребление этанола увеличивает мобилизацию жира с периферии, усиливает печеночный липогенез, снижает окисление липидов в печени и высвобождение из печени липопротеидов.

Стимуляция мобилизации жирных кислот связана с действием катехоламинов, которые высвобождаются под действием основного метаболита этанола – ацетальдегида. Одновременно сле­дующий метаболит – ацетат – действует угнетающе на процесс мобилизации периферичес­кого жира. Суммарный эффект мобилизации жирных кислот является резуль­татом выраженности каждого из этих механизмов и определяется многими условиями окисления этанола в каждом отдельном случае, в том числе генети­чески.

Печеночный липогенез усиливается также при постоянном окислении избыточных доз этанола. Как уже говорилось ранее, на одном из этапов синтеза жирных кислот в печени используется восстановленный НДД·Н. Поскольку окисление этанола ведет к образованию водорода, который, соединя­ясь с НАД, играющим роль его носителя, образует восстановленную форму НАД·Н, то количество последнего возрастает в связи с увеличением поступле­ния этанола в печень. Соответственно этому возрастает и синтез жирных кис­лот. Кроме этого, одним из продуктов окисления ацетальдегида является аце­тил-Ко А. Часть его вовлекается в цикл Кребса, а часть включается в синтез жирных кислот и холестерина.

Следовательно, систематическое употребление алкогольных напитков ведет к усилению липогенеза в печени, что в свою очередь ведет к отложению в ней жира. Этанол, поступающий с бедной жиром диетой, приводит к отложению в печени жира, синтезирующегося из эндогенных жирных кислот.

Также известно, в печени происходит не только липогенез, но и окисление жирных кислот. При этом они включаются в цикл Кребса. Имеются данные что при постоянном употреблении алкоголя активность цикла Кребса снижается. Одновременно происходит уменьшение окисления свободных жирных кислот и хиломикронов. Установлено, что уменьшение окисления липидов митохондриями клеток происходит не только в присутствии этанола, но и в его отсутствие, в условиях хронической алкогольной интоксикации. Таким образом, уменьшение окисления жирных кислот в ми­тохондриях способствует их аккумуляции в печени.

Начальная фаза алкогольного поражения печени связана с увеличением высвобождения липопротеидов из печени в кровь, что направлено против отложения жира в печени. Этот адаптивный механизм оказывается недостаточ­ным для полного предотвращения развития стеатоза. Данная компенсаторная реакция по мере развития хронической алкогольной интоксикации ослабевает, что, однако, не играет решающей роли в формировании жировой дистрофии печени.

Таким образом, стеатоз является следствием того, что эта­нол исключает использование жирных кислот в качестве обычного источника энергии в митохондриях печени. Это приводит к накоплению жирных кислот прямым путем из-за уменьшения окисления липидов и непрямым путем вслед­ствие того, что печень для утилизации избыточного водорода, образующегося при окислении этанола, должна синтезировать большее количество липидов. Все они откладываются в печени, несмотря на то, что этанол на начальной стадии алкогольного поражения печени стимулирует транспортный механизм выведения липопротеидов из печени в кровоток. Нейтральный жир накапли­вается в цитоплазме гепатоцитов в виде крупных капель, увеличивая их объем.

Слившиеся вместе ожиревшие печеночные клетки образуют жировые кисты, что и обусловливает гепатомегалию, связанную с алкогольной дистрофией печени. Эта стадия поражения печени полностью обратима. При прекращении употребления спиртных напитков все симптомы постепенно исчезают (в течение 2-3 недель), даже если перед этим стеатоз наблюдался в течение не­скольких лет. Жировое перерождение печени является предвестником возникновения следующей стадии заболева­ния – гепатита и цирроза.

Алкогольная жировая дистрофия является наиболее распространенной при алкоголизме формой поражения печени. Вместе с тем она редко диагностируется из-за скудности клинических проявлений. Больные либо не жалуются на плохое самочувствие, либо говорят о периодически возникающем чувстве переполнения желудка, метеоризме, диарее. Главный клинический признак жировой дистрофии печени – ее увеличение; край печени закруглен, консистенция плотно­ватая. Иногда печень чувствительна при пальпации. Также незначительна патология, обнаруживаемая с помощью лабо­раторных исследований. Большинство функциональных пече­ночных проб остается в пределах нормы или на ее границе. Чаще всего на патологию указывает положительная бромсульфофталеиновая проба. Наиболее надежные результаты дает пунктационная биопсия печени. Патоморфологически определяют клетки печени, заполненные каплями жира, с ядром, оттесненным к их краям.

При длительном воздержании больных от алкоголя их состояние обычно нормализуется, а изменения, обнаружива­емые при лабораторных и морфологических исследованиях, претерпевают обратное развитие.

Гепатит развивается на фоне жирового перерождения печени, обычно через несколько лет (5–10 лет) от начала хронического употребления алкоголя. Гепатоциты центральных отделов печеночных долек являются наиболее чувстви­тельными к гипоксии, обусловленной алкоголем, и связанными с ней реакци­ями образования свободных радикалов. Последние поражают мембраны кле­точных органоидов. Алкоголь стимулирует образование клетками коллагена, который располагается между соединительной тканью вокруг центральных сосудов, чем еще больше нарушается трофика печеночных клеток. Развивают­ся фиброзируюшие реакции, распространяющиеся по дольке. Такие реакции интенсивно проявляются при остром алкогольном гепатите. Морфологичес­кую его основу составляют выраженная дистрофия и некрозы гепатоцитов, прилежащих к центральным венам. В цитоплазме клеток печени откладываются неправильной формы эозинофильные образования. Они представляют собой конденсаты опорных микроволокон клетки, образовавшиеся в присут­ствии этанола. Глыбки этого вещества получили название алкогольного гиалина (тельца Мэллори). Тельца Мэллори выявляются также и при тяжелых поражениях печени неалкогольной этиологии. Алкогольный гиалин обнару­живает свойства антигена, вызывающего последовательность реакций, веду­щих к развитию хронического алкогольного гепатита различной степени ак­тивности. В его патогенезе следует выделить не только токсическое действие этанола и его метаболитов, но и развитие клеточных иммунных реакций за­медленного типа. Такие реакции сенсибилизируют эффекторные Т-лимфоциты к алкогольному гиалину. Воспалительный нейтрофильный инфильтрат на первых порах локализуется в центральной зоне дольки. Затем он перемещает­ся на ее периферию и становится лимфоидно-клеточным. Постепенно в перипортальных областях развиваются мелкоочаговые некрозы. Это делает морфо­логическую картину алкогольного гепатита на этой стадии сходной с картиной хронического вирусного гепатита.

Алкоголь ведет к резкому торможению дезинтоксикационной функции печени. Алкогольный гепатит является промежуточ­ной формой заболевания печени алкогольной этиологии. Важно отметить, что при прекращении употребления спиртных напитков изменения в печени об­ратимы, так как алкогольный гиалин проявляет свойства антигена лишь на ранних стадиях развития болезни. Со временем структура гиалина меняется, и он теряет антигенные свойства. Воздержание от алкоголя в этом случае при­водит к уменьшению воспалительной реакции. Если же алкоголизм прогрес­сирует, развивается следующий этап поражения печени – цирроз.

В основе алкогольного цирроза печени лежат следующие морфологические изменения: деструкция паренхимы, развитие фиброза и узловой регенерации, а также внугрипеченочных сосудистых анастомозов.

В зависимости от причины в клинике различают инфекционные циррозы печени (причины: вирусный гепатит, паразитарные заболевания печени, поражения желчных путей), обменно-алиментарный, токсический цирроз печени (причины: промышленные яды, лекарственные препараты, пищевые яды), токсико-аллергический цирроз (причины: аллергические и коллагеновые заболевания), циркулярный цирроз (причина: венозный застой крови в печени), криптогенный цирроз печени (причина остается не выясненной).

Патогенез цирроза печени тесно связан с этиологией. Прогрессирование заболевания обусловлено токсическим действием яда на гепатоциты.

В зависимости от морфологических особенностей с макроскопической точки зрения различают неполныйсептальный цирроз печени (узлы регенераты отсутствуют, паренхиму пересекают тонкие септы, заканчивающиеся слепо); мелкоузловой (узлы регенерации одинаковой величины диаметром не более 1 см); крупноузловой (узлы регенерации разной величины диаметром до 5 см).

Микроскопическими разновидностями циррозов печени являются монолобулярный (узлы регенерации захватывают одну дольку), мультилобулярный (узлы лобуляции захватывают несколько долек), моно-мультилобулярный (имеются признаки первых двух видов).

Портальный цирроз печени развивается медленно, на протяжении многих лет. Основным этиологическим фактором является хронический алкоголизм, в связи с этим в литературе он известен как алкогольный цирроз печени. Печень при небольших размерах плотная, мелкобугристая. На разрезе печень зернистая, зеленовато-желтого («рыжего») цвета.

Патологическая анатомия цирроза печени складывается из дистрофических процессов, регенерации и разрастания соединительной ткани (склероза), перестройки органа, деформации печени.

Дистрофические изменения. В гепатоцитах, как правило, наблюдается жировая дистрофия с некрозом в центральных зонах долек, погибшие клетки замещаются соединительной тканью.

Процессы регенерации. Вокруг очагов некроза выявляются двухядерные гипертрофированные гепатоциты, в них видны фигуры митоза. Вновь образованные клетки группируются в очень характерные для цирроза узлы регенерации, напоминающие дольки. Но без центральных вен (ложные дольки), имеющие различные размеры.

Разрастание соединительной ткани отмечается и в портальной ткани и внутри долек. Соединительная ткань, разрастаясь, охватывает паренхиму, гепатоциты подвергаются атрофии от сдавления.

Перестройка органа развивается в результате диффузного и очагового разрастания соединительной ткани. Структурная перестройка наблюдается во всех компонентах органа, но преимущественно в печеночных дольках и сосудах.

Деформация органа возникает вследствие образования углов регенерации, выступающих над поверхностью органа и придающим печени бугристый или зернистый вид. Втяжения обусловлены сморщиванием печени соединительной тканью.

При гистологическом исследовании печени при портальном циррозе обнаруживается атипизм в построении органа, перестройка паренхимы и сосудистой системы на фоне разрастания соединительной тканью⁶.