Противопоказания.

Абсолютные:

-выраженная брадикардия в покое

- синдром сла­бости синусового узла

- АВ-блокада II и III степеней (кроме па­циентов с искусственным водителем ритма)

- кардиогенный шок

-отёк лёгких

- бронхиальная астма и обструктивный бронхит (для неселективных бетта-адреноблокаторов)

- артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.).

Относительные :

-сахарный диабет (кроме латентных форм

-язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обост­рения,

- нарушения периферического кровообращения,

- депрессивные состояния,

-феохромоцитома,

-беременность и кормление грудью.

При назначении бетта-адреноблокатора во время беременности сле­дует соотнести степени его пользы и риска возможного отри­цательного влияния на плод (возможно нарушение его развития). Некоторые бетта-адреноблокаторы (например, соталол, метопролол, пиндолол) применяют без серьёзных осложнений у беременных для лечения артериальной гипертензии, аритмий,обструктивной формы гипертрофической кардиомиопатии

Лекарственное взаимодействие

Сочетание бетта-адреноблокаторов с ЛС, оказывающими отрицатель­ное ино- и хронотропное действие, может привести к тяжёлым побоч­ным реакциям. Так, комбинированное назначение бетта-адреноблокаторов с резерпином и гуанетидином возможно лишь при ежедневном вра­чебном контроле. При сочетании бетта-адреноблокаторов с клонидином развиваются выраженное снижение АД и брадикардия, особенно при горизонтальном положении больных. Отмена клонидина в этом случае может вызвать значительное повышение АД, что связано с усилением выделения норадреналина из пресинаптических окончаний и выражен­ным сужением сосудов вследствие стимуляции а-адренорецепторов.

Сочетанное назначение бетта-адреноблокаторов с верапамилом, ами-одароном, сердечными гликозидами может привести к резкой брадикардии и нарушениям АВ-проводимости (необходим тщательный контроль ЭКГ). Сочетание бетта-адреноблокаторов с нитратами или дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов обосновано, поскольку первые снижают потребность миокарда в кислороде, а ос­тальные, снижая тонус периферических и коронарных сосудов, обес­печивают гемодинамическую разгрузку миокарда и увеличение ко­ронарного кровотока.

Венозные вазодилататоры

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Сосудорасширяющий эффект органических нитратов и молсидомина связан с высвобождением из исходной молекулы окида азота (N0), недостаточным образованием или ускоренным разрушением которого может быть обусловлен спазм коронарных и других сосу­дов. Оксид азота вызывает активацию гуанилатциклазы и повыше­ние содержания цГМФ, что приводит к расслаблению ГМК сосудов, торможению агрегации тромбоцитов, их адгезии к сосудистой стен­ке, а также к дезагрегации тромбоцитов. Кроме того, увеличивая об­разование в стенках сосудов простациклина, венозные вазодилата-торы улучшают процессы микроциркуляции.

Ёмкостные и резистивные сосуды имеют разную чувствительность к нитратам. Максимально возможное расширение вен и начальное расширение крупных артерий происходит уже при минимальных кон­центрациях нитратов в крови (например, после приёма 0,1-0,2 мг нитроглицерина сублингвально), а расширение артериол — при при­ёме более высоких доз (0,4-0,6 мг сублингвально). Степень влияния нитратов на тонус артерий зависит не только от дозы препарата, но и от исходного тонуса.

Антиангинальное действие венозных вазодилататоров связано со следующими механизмами.

• Вследствие расширения венозных сосудов венозные вазодилататоры уменьшают преднагрузку, а артерий — и постнагрузку на серд­це, что в конечном итоге приводит к уменьшению наполнения ле­вого желудочка в диастолу, по закону Франка-Старлинга снижается ударный объём сердца, что вызывает уменьшение потребности ми­окарда в кислороде. При стенокардии это способствует восстанов­лению баланса между потребностью миокарда в кислороде и его до­ставкой. Уменьшение преднагрузки на сердце приводит к разгрузке малого круга кровообращения, что применяют при лечении острой левожелудочковой недостаточности.

• Уменьшение диастолического напряжения миокарда, что косвенно способствует улучшению коронарного кровообращения, особенно субэндокардиальных отделов миокарда, испытывающих наиболь­шую потребность в кислороде и получающих его в недостаточном количестве. Немаловажную роль в увеличении коронарного крово­тока на фоне нитратов и молсидомина играет их способность сни­жать давление в системе коронарных вен.

• Непосредственное коронарорасширяющее действие этих препара­тов в дозах, используемых в клинической практике, выражено не­значительно и, по-видимому, не имеет определяющего значения в формировании их антиангинального действия. В то же время у боль­ных с резко увеличенным тонусом коронарных артерий нитрогли­церин может способствовать его снижению. При приёме нитратов и молсидомина мелкие коронарные артерии расширяются в боль­шей степени, чем крупные, что объясняет крайне редкое развитие синдрома обкрадывания.

• Увеличение коллатерального кровотока.

• Торможение центральных звеньев сосудосуживающих рефлексов.

Уменьшение ударного объёма и, в меньшей степени, снижение тонуса артерий при приёме венозных вазодилататоров обусловлива­ют рефлекторную активацию симпатического отдела вегетативной нервной системы, вызывая рефлекторную тахикардию и усиление . сократимости миокарда, что снижает их антиангинальную эффек­тивность.

Другие эффекты венозных вазодилататоров — расширение сосу­дов головного мозга и его оболочек, спазмолитическое действие на ГМК внутренних органов (бронхов, мочевыводящих путей, матки, ЖКТ). Молсидомин ингибирует раннюю фазу агрегации тромбоци­тов вследствие уменьшения выделения (или синтеза) серотонина, тромбоксана и других факторов агрегации.

Фармакокинетика

• Нитроглицерин и изосорбида динитрат при сублингвальном приёме всасываются быстро и полностью. С_тах в крови после приёма под язык 0,3 мг нитроглицерина и 5 мг изосорбида динитрата на­ ступает через 2—3 и 15—30 мин соответственно и составляет около 1-1,5 и 10-20 нг/мл. Биодоступность препаратов при приёме внутрь невелика из-за интенсивного метаболизма в стенке кишечника и печени при первом прохождении. Поэтому созданы лекарственные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, из которых лекар­ственное вещество попадает в системный кровоток, минуя ЖКТ. Изосорбида мононитрат (метаболит изосорбида динитрата) не под вергается пресистемной элиминации, обладает высокой биодоступ­ностью и применяется внутрь. Молсидомин хорошо всасывается из ЖКТ, подвержен значительно меньшему эффекту первого прохож­дения через печень и вследствие этого имеет большую биодоступ­ность (60—70%) при пероральном приёме. В последние годы большое распространение получили трансдермальные формы нитроглице­рина и изосорбида динитрата, так как лекарственное вещество из них в небольших количествах и стабильно поступает в кровь, минуя печень. При возникновении побочных явлений возможно быстрое удаление препарата. Однако на абсорбцию вещества оказывают влияние толщина слоя мази, кожи, подкожной жировой клетчатки, площадь и локализация места аппликации, состояние кровоснаб­жения кожи, её влажность, функциональная активность сальных и потовых желёз, температура тела и окружающей среды. Длитель­ность действия мази с нитроглицерином равна 4-8 ч. Пластыри (трансдермальные терапевтические системы, ТТ8), содержащие

Таблица 12-18. Основные показатели фармакокинетики венозных вазодилататоров

Мнн	Био­дос­туп -ность, %	Эффект первого про­хожде­ния	Связь с бел­ками, %	т 1/2	Основ­ные пути выведе­ния	Метабо­лизм	Активные метаболиты
Нитрогли­церин сублинг­вально внутрь мазь трансдер-мально	100 10 20 25-30	-	60	1—3 мин	Почки	Печень, кишечная стенка, кровь	Изосорби-да-5-моно-нитрат
Изосорбида динитрат сублинг­вально внутрь	60 22	+	30	60 мин 4ч	Почки	Печень	Изосорби-да-5-моно-нитрат, изо-сорбида-2 мононитрат
Изосорбида мононитрат	100	—	4	5ч	Почки	Печень,	—
Молсидо-мин	60-70	+	0-10	1-2 ч	Почки	Печень	3-морфоли- но-сиднони- мин, Ы-мор- фолино-14- аминосин- тонитрил

Примечание. (+) — есть; (-) — нет.

нитроглицерин, всасываются стабильнее, оказывают более длитель­ное действие (до 24 ч) и удобны для длительной профилактики при­ступов стенокардии. Биодоступность (а следовательно, вероятность развития побочных действий) трансдермальных форм может зна­чительно возрастать при нарушении целостности кожных покро­вов в месте аппликации.

• Основные метаболиты нитроглицерина (динитраты и мононитра­ты) фармакологически малоактивны, выводятся главным образом почками в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Т нитро­глицерина 1-1,4 мин, а его метаболитов — 3,5-4,5 ч. Т изосорбида динитрата при приёме сублингвально — 1ч, внутрь — 4 ч, изо­сорбида мононитрата — 5 ч, молсидомина — 2 ч. Активные мета­болиты изосорбида динитрата имеют больший Т чем исходное вещество. Метаболизм нитроглицерина в печени активируют бар­битураты. Возможна также аутоиндукция, наиболее выраженная при приёме препаратов пролонгированного действия. Изосорбида мо­нонитрат не образует активных метаболитов. Молсидомин в пече­ни превращается в активный метаболит, неферментативным путём преобразующийся в нестойкое соединение, которое затем в крови и тканях разлагается с выделением N0, а образующиеся вещества экскретируются в основном почками.

• Очень высокий клиренс нитроглицерина и изосорбида динитрата указывает на наличие внепечёночного метаболизма. Метаболизм нитроглицерина, помимо печени, происходит в эритроцитах при участии сульфгидрильных групп, а также при взаимодействии с вос­становленным гемоглобином, поэтому возможно замедление мета­болизма нитроглицерина у больных с анемиями, выраженной ги­поксией, что имеет особое значение при капельном применении и использовании трансдермальных лекарственных форм препарата. Время наступления эффекта венозных вазодилататоров и его длитель­ность в зависимости от способов их введения приведены в табл. 12-19.

Таблица 12-19. Основные временные характеристики действия венозных ва­зодилататоров

МНН	Начало действия, мин	Время наступ­ления макси­мального эффекта	Продолжи­тельность действия, ч
1	2	3	4

Нитроглицерин

Сублингвально	2-3	2—5 мин	0,2-0,5
Трансбуккально	2-3	30—60 мин	3-5
Внутрь	30-40	1-2 ч	4-5
Мазь	15-60	1-2 ч	3-8
Пластырь	60-120	2-10 ч	до 24

Изосорбида динитрат

Пероральный аэрозоль	1-2	2-5 мин	1
Сублингвально	2,5-10	20-40 мин	1-2
Внутрь	10-60	1-3 ч	2-6

Изосорбида мононитрат

Внутрь	20-50	2-3 ч	10-12
Таблетки-депо	20-50	2-3 ч	20-24

Молсидомин

Внутрь

20

30—60 мин

4-6

Показания и режим дозирования

Купирование и профилактика приступов стабильной и нестабиль­ной стенокардии, устранение коронароспазма. Гемодинамическая разгрузка сердца при острой сердечной недостаточности, управляе­мая гипотензия при хирургических вмешательствах. Нитраты можно применять также при гипертензии в малом круге кровообращения, печёночных и почечных коликах, проведении функциональных тес­тов по оценке состояния ССС и лёгких.

• Сублингвальные формы нитратов, сублингвальный аэрозоль изосорбида динитрата используют прежде всего для купирования при­ступов стенокардии. Препарат рекомендуют принимать в положении сидя, так как приём в вертикальном положении, особенно после прекращения быстрой ходьбы, может привести к выраженному сни­жению АД, а в положении лёжа — к ослаблению эффекта. Если пос­ледовательный приём 3 таблеток нитроглицерина (или 3 доз аэро­золя изосорбида динитрата для сублингвального применения) в течение 15—20 мин не купировал приступ, необходимы исключе­ние инфаркта миокарда и проведение соответствующих неотлож­ных мероприятий. Если нитраты принимать при температуре воздуха выше 24-26 "С, все фармакологические эффекты усиливаются. Для предупреждения приступа стенокардии нитроглицерин иногда принимают за 5-10 мин до предполагаемой физической нагрузки.

• Пролонгированные формы нитроглицерина, изосорбида динитрат внутрь и в виде трансдермальных лекарственных форм, изосорбида мононитрат и молсидомин назначают для предупреждения приступов стенокардии (наименее эффективны депо-формы нитроглицерина).

• Нитраты и молсидомин применяют также при комплексной тера­пии хронической сердечной недостаточности, если ингибиторы АПФ антагонисты ангиотензиновых рецепторов противопоказаны.

Несмотря на несомненную эффективность нитратов для профи­лактики и купирования приступов стенокардии, не доказано их благоприятное влияние на прогноз заболевания (развитие инфар­кта миокарда, внезапную смерть, продолжительность жизни). По­этому необходим более критический подход к назначению нитра­тов всем больным стенокардией напряжения, даже если хороший клинический эффект может быть получен приёмом (3-адрено-блокаторов. Сочетание нитратов и [3-адреноблокаторов обычно оправдано, так как, помимо аддитивного эффекта, последние устраняют вызываемую нитратами рефлекторную тахикардию. Основные дозы венозных вазодилататоров приведены в табл. 12-20.

Таблица 12-20. Режим дозирования венозных вазодилататоров

мнн	Путь введения	Разовая доза	Кратность назначения
1	2	3	4
Нитроглицерин	Сублингвально	0,3-0,6 мг	При необходимости
	Внутрь (таблетки-депо)	5-13 мг	1—3 раза в день
	Трансбуккально (депо)	1—2 мг	1—3 раза вдень
	Мазь	0,5-5 см (3-30 мг)	1—3 раза в день
	Пластырь	25-50 мг	1 раз в день
	В/в (капельно)	50—100 мкг/мин
Изосорбида динитрат	Сублингвально (таблетки)	5-10 мг	При необходимости
	Внутрь	10-30 мг	3—4 раза в день
	Таблетки ретард 20 мг	20 мг	2—3 раза в день
	Таблетки ретард 40-60 мг	40-60 мг	2 раза в день
	Таблетки ретард 120 мг	120 мг	1 раз в день
	Сублингвальный аэрозоль	1,25-3,75 мг	При необходимости
	Мазь	100 мг	1 раз в день
	Накожный спрей	30-60 мг	1 раз в день
	В/в (капельно)	3—34 капли/мин 0,01% р-ра
Изосорбида	Внутрь	10-40 мг	2 раза в день
мононитрат	Капсулы ретард	40-100 мг	1 раз в день
Пентаэритритила	Внутрь	60 мг	3 раза в день
тетранитрат	Таблетки ретард	90-180 мг	1—2 раза в день
Молсидомин	Внутрь	2-4 мг	2—3 раза в день

Побочное действие и противопоказания

Венозные вазодилататоры считают наиболее безопасными из ис­пользуемых в настоящее время антиангинальных препаратов.

• Наиболее частый побочный эффект — головная боль, однако обычно после 3—5 дней постоянного приёма нитратов этот побочный эф­фект перестаёт возникать. Выраженность головной боли прямо про­порциональна дозе нитратов. Если при приёме нитроглицерина для купирования приступа стенокардии развивается очень сильная го­ловная боль, можно вместо него применять капли Вотчала, содер­жащие, кроме нитроглицерина (0,25 мг в 8 каплях), ментол, повы­шающий тонус вен головного мозга и ослабляющий побочный эффект нитроглицерина.

• Снижение АД, более выраженное при приёме препаратов в поло­жении стоя.

• Рефлекторная тахикардия и усиление сократимости миокарда, что может привести к повышению потребности миокарда в кислороде и уменьшению его поступления, в результате чего может развиться приступ стенокардии.

• Метгемоглобинемия и повышение внутриглазного давления, выяв­ленные в экспериментальных исследованиях, клинического значе­ния, по-видимому, не имеют, так как развиваются при введении более высоких доз.

• В некоторых случаях у больных с тяжёлыми заболеваниями лёгких нитраты могут вызвать гипоксемию вследствие расширения спазмированных сосудов малого круга кровообращения и перфузии невентилируемых участков лёгких.

Важный побочный эффект нитратов- — синдром отмены. Имеются сообщения о внезапном появлении приступов стенокардии и даже смерти пациентов через 1—2 дня после прекращения приёма нитра­тов. Описано ухудшение клинического течения стенокардии после внезапной отмены пролонгированных нитратов.

• При назначении мази или пластыря с нитроглицерином возможно раздражение кожи.

• У некоторых больных венозные вазодилататоры могут вызвать тош­ноту.

Ко всем лекарственным формам нитратов, особенно к пластырям, может развиться полностью обратимая перекрёстная толерантность, связанная предположительно с истощением сульфгидрильных групп эндогенных соединений ГМК кровеносных сосудов. Так, уже пос­ле первой недели регулярного приёма изосорбида динитрата в дозе 15 мг 4 раза в день антиангинальный эффект препарата существен­но снижается. Скорость развития толерантности варьирует от не­скольких дней до 2-4 мес и более. Длительная терапия нитратами приводит не только к существенному ослаблению антиангинального действия, но и его укорочению, причём развивается перекрёстная толерантность к разным препаратам из класса нитратов. В наимень­шей степени она проявляется при сублингвальном применении нит­роглицерина, сохраняющего свою антиангинальную активность даже при практически полной толерантности к пероральным и трансдермальным формам нитратов. Наиболее быстрое развитие то­лерантности отмечают у больных, получающих нитраты в виде пла­стырей, обеспечивающих постоянную высокую концентрацию на протяжении суток. Частое регулярное использование нитратов ус­коряет развитие толерантности. После отмены нитратов происхо­дит быстрое восстановление антиангинальной эффективности пре­паратов. Скорость восстановления чувствительности к нитратам у разных людей существенно различается. Для полного устранения толерантности к нитратам необходимо от 24 ч до нескольких дней. Для профилактики развития толерантности к нитратам целесооб­разно прерывистое их назначение с сохранением в сутках 8—12-ча­сового промежутка, свободного от действия препаратов. Так, боль­ным стенокардией напряжения при возникновении приступов лишь в ранние утренние часы или при первом выходе на улицу следует назначать ретардированные препараты перед сном или непролонгированные нитраты сразу после утреннего пробуждения. При не­возможности использования этой схемы (например, класс 4 стено­кардии напряжения с ночными приступами стенокардии покоя) или при возникновении толерантности к нитратам следует делать 2-3-дневные перерывы в их приёме, принимая нитроглицерин для ку­пирования приступа.

• При плохой переносимости нитратов можно назначить молсидомин, однако он может вызвать те же побочные эффекты, что и нит­раты.