Бета-адреноблокаторы

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Фармакологические эффекты β-адреноблокаторов можно подраз­делить на обусловленные блокадой бетта-адренорецепторов, обусловлен­ные блокадой бетта₂-адренорецепторов и не связанные с блокадой бетта-адренорецепторов.

С блокадой преимущественно бетта-адренорецепторов связаны кардиальные эффекты. Препараты связываются с бетта-адренорецепторами сердца, препятствуют действию на них норадреналина, адре­налина, ослабляют стимулирующее действие С₈ белка, связанного с этими рецепторами, на аденилатциклазу. Снижение активности фермента приводит к уменьшению синтеза цАМФ, что тормозит ак­тивацию цАМФ-зависимых протеинкиназ, фосфорилирование мем­бранных кальциевых каналов и уменьшает поступление Са²⁺ в кар-диомиоциты. В результате торможения образования комплекса Са²⁺-тропонин-Са и, соответственно, актино-миозинового комплекса уменьшается сила сердечных сокращений (отрицательное инотропное действие). Уменьшение содержания Са²⁺ в клетках проводящей системы сердца приводит к уменьшению ЧСС (отрицательное хронотропное действие) и угнетению проводимости (отрицательное дромотропное действие), особенно в антеградном направлении че­рез АВ-узел и пучок Кента, а также снижению автоматизма (отрица­тельное батмотропное действие), особенно в клетках синоатриального и АВ-узлов, предсердий, и, в меньшей степени, желудочков.

• В результате уменьшения силы сердечных сокращений и ЧСС уменьшается потребность миокарда в кислороде, поэтому пре­параты этой группы применяют как антиангинальные ЛС.

• Вследствие угнетения проводимости и автоматизма препараты об­ладают антиаритмическим действием.

- Снижение содержания Са²⁺ вследствие блокады бета-адренорецепторов в клетках юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) почек сопровождается угнетением секреции ренина, а следовательно уменьшением образования ангиотензина II, что наряду со снижением сердечного выброса приводит к снижению АД и определяет эффективность бетта-адреноблокаторов как антигипертензивных ЛС.

• Блокада бетта₂-адренорецепторов гладкой мускулатуры бронхов также вызывает снижение активности аденилатциклазы и замедление син­теза цАМФ, что приводит к повышению тонуса гладких мышц брон­хов. Повышается также сократительная активность беременной матки (это может привести к преждевременным родам), ЖКТ (что может проявляться спастическими болями в животе, рвотой, тош­нотой, поносами, значительно реже запорами). Сужение артериол и венул вызывает повышение ОПСС и может вызвать осложнения вплоть до развития синдрома Рейно.

• Бетта-Адреноблокаторы вызывают изменения показателей липидного и углеводного обмена.

Они тормозят липолиз, препятствуют повышению содержания свободных жирных кислот в плазме крови; при этом возрастает содержание ТГ, а концентрация общего ХС не изменяется, со­держание ХС ЛПВП снижается, ХС ЛПНП повышается, что при­водит к повышению коэффициента атерогенности (табл. 12-13).

Таблица 12-13. Влияние различных (β-адреноблокаторов на липидный со­став крови

Примечания. ТГ— триглицериды; ХС — холестерин; ЛПВП — липопро­теины высокой плотности; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности; () — снижение (умень­шение); (Т) — увеличение (повышение); (0) — отсутствие существенного эффекта; (4-/0А) — данные литературы разноречивы.

— Бетта-Адреноблокаторы вызывают активацию синтеза гликогена из глюкозы в печени и угнетают гликогенолиз, что может привести к развитию гипогликемии, особенно на фоне приёма гипогликемических ЛС у больных сахарным диабетом. Вследствие блокады бетта₂-адренорецепторов поджелудочной железы и торможения фи­зиологической секреции инсулина препараты могут вызывать и гипергликемию, однако у здоровых людей они обычно не влия­ют на концентрацию глюкозы в крови. При неадекватной противодиабетической терапии у некоторых больных приём бетта-адреноблокаторов может привести к развитию серьёзных осложнений (гипогликемической или кетоацидотической комы).

Классификация

Бетта-Адреноблокаторы подразделяют на неселективные (неизбира­тельные), т.е. блокирующие бетта1- и бетта₂-адренорецепторы (пропранолол, пиндолол, тимолол, надолол, соталол), и кардиоселективные (изби­рательные), т.е. преимущественно блокирующие бетта,-адренорецепторы (талинолол, атенолол, метопролол). Ряд бетта-адреноблокаторов (например, пиндолол) обладает собственной (внутренней) адреномиметической активностью, проявляющейся при низкой базальной ак­тивности симпатической нервной системы, а при повышении тонуса симпатической нервной системы, например при физической нагруз­ке, проявляется их бетта-адреноблокирующее действие. Эти препараты в отличие от других бетта-адреноблокаторов в меньшей степени снижают ЧСС и сократимость миокарда в покое, практически не влияют на липидный обмен, у них слабее выражен синдром отмены. Выделяют также бетта-адреноблокаторы с дополнительными вазодилатирующими свойствами (например, неселективный бетта-адреноблокатор пиндолол, бетта-адреноблокаторы карведилол, небиволол, целипролол). Сосудорасширяющее действие может быть обусловлено одним из следующих основных механизмов или их сочетанием:

— выраженной внутренней адреномиметической активностью в от­ношении бетта₂-адренорецепторов сосудов (например, пиндолол и целипролол);

— сочетанием бетта- и альфа-адреноблокирующей активности (например, карведилол);

— высвобождением из эндотелиальных клеток оксида азота (неби­волол);

— прямым сосудорасширяющим действием.

Классификация бетта-адреноблокаторов представлена в табл. 12-14.

Кардиоселективные бетта-адреноблокаторы в отличие от неселектив­ных в низких дозах мало влияют на физиологические реакции, опос­редуемые периферическими бетта₂-адренорецепторами (тонус бронхов и артерий, секрецию инсулина, мобилизацию глюкозы из печени, со­кратительную активность беременной матки), поэтому их острожно можно назначать при сопутствующих хронических обструктивных заболеваниях лёгких, сахарном диабете, нарушениях периферичес­кого кровообращения (например, при синдроме Рейно), беремен­ности (табл. 12-15). Они практически не вызывают сужения сосу­дов скелетных мышц, поэтому при их применении реже отмечают повышенную утомляемость и мышечную слабость (физическая ра­ботоспособность при их приёме может даже увеличиться, например у больных с гиперкинетическим типом кровообращения).

Фармакокинетика

Особенности фармакокинетики различных бетта-адреноблокаторов в значительной мере определяет степень их растворимости в липидах и воде. По этому признаку различают 3 группы бетта-адреноблокаторов: липофильные, гидрофильные, липо- и гидрофильные. Липофильные бетта-адреноблокаторы (например, бетаксолол, карведилол, метопролол, пропранолол, тимолол) быстро и полностью (около 90%) всасываются в ЖКТ, легко проникают через ГЭБ (по­этому часто вызывают такие побочные эффекты, как бессонница, общая слабость, сонливость, депрессия, кошмарные сновидения, галлюцинации). Большинство препаратов подвергается биотранс­формации путём окисления с участием изофермента цитохрома Р450 206, причём пресистемный метаболизм при первом прохождении через печень составляет 65—80%. Изофермент 2Б6 обладает гене­тическим полиморфизмом, у гомозигот по «медленным» аллелям этого изофермента отмечают более высокую максимальную концен­трацию препаратов в плазме крови, поэтому этим пациентам необ­ходима коррекция режима дозирования. Необходимо учитывать, что липофильные бетта-ад-реноблокаторы, уменьшая печёночный кровоток (например, про­пранолол снижает его на 30%), могут замедлять свой собственный метаболизм в печени, следовательно, их Т при длительном при­менении увеличивается. Например, при курсовом назначении пропранолола его Т может удлиняться в 2—3 раза. Липофильные бетта-адреноблокаторы могут замедлять элиминацию из крови других Л С, метаболизируемых в печени, например лидокаина, гидралазина, теофиллина. Биотрансформация бетта-адреноблокаторов с пресистемным метаболизмом особенно снижена при циррозе печени, застойной сердечной недостаточности и у больных пожилого воз­раста, поэтому таким пациентам следует назначать препарат в бо­лее низкой дозе и контролировать его концентрацию в плазме крови. Липофильные бетта-адреноблокаторы в значительной степени (пропранолол — на 80-93%) связываются с белками плазмы кро­ви; по сравнению с гидрофильными бетта-адреноблокаторами их объём распределения значительно больше.

• Гидрофильные бетта-адреноблокаторы (например, атенолол, надолол, соталол) не полностью (на 30-70%) всасываются в ЖКТ и обычно незначительно (0—20%) метаболизируются в печени. В основном они выводятся почками в неизменённом виде (40—70%) либо в виде метаболитов. Препараты этой группы имеют больший Т_1/2 (6—24 ч), чем липофильные. Т_|/2 гидрофильных препаратов увеличивается при снижении скорости клубочковой фильтрации (например, при по­чечной недостаточности, у пациентов пожилого возраста); при этом следует уменьшить суточную дозу и кратность приёма препарата. Например, при нормальной скорости клубочковой фильтрации (80— 120 мл/мин) Т атенолола равен 6—9 ч, а максимальная суточная доза — 200 мг в 1-2 приёма, при уменьшении скорости клубочко­вой фильтрации до 15-35 мл/мин Т_|/2 атенолола удлиняется до 16-27 ч, и в сутки назначают не более 50 мг однократно, а при скорос­ти клубочковой фильтрации ниже 15 мл/мин Т превышает 27 ч, и препарат назначают по 50 мг через день. При выраженной почеч­ной недостаточности более безопасно назначение липофильных бетта-адреноблокаторов, метаболизируемых в печени, но при этом сле­дует помнить, что некоторые из них (например, пропранолол) об­разуют активные метаболиты, экскретируемые почками, и при по­чечной недостаточности возможна их кумуляция. В связи с тем, что экскреция гидрофильных бетта-адреноблокаторов мало зависит от функ­ционального состояния печени и они не взаимодействуют с ЛС, метаболизируемыми в печени, их назначение предпочтительнее при её тяжёлых поражениях. Кроме того, гидрофильные бетта-адренобло­каторы практически не проникают через ГЭБ и поэтому реже, чем липофильные, вызывают побочные реакции со стороны ЦНС, что следует учитывать при выборе препарата для лечения артериальной гипертензии или ИБС у больных с психическими заболеваниями.

• бетта-Адреноблокаторы, растворимые как в липидах, так и в воде (например, бисопролол, пиндолол, целипролол), частично подвер­гаются печёночному метаболизму (40-60%), остальная часть выво­дится почками в неизменёном виде. Т_1/2 обычно находится в пре­делах 3-12 ч. Большинство препаратов (бисопролол, пиндолол, целипролол) практически не взаимодействует с ЛС, метаболизи­руемыми печенью, поэтому их можно применять у больных с уме­ренной печёночной или почечной недостаточностью (при тяжёлых нарушениях функций печени или почек дозу препаратов рекомен­дуют уменьшать в 1,5—2 раза). Эсмолол — препарат ультракоротко­го действия (оно полностью заканчивается в течение 30 мин после прекращения внутривенной инфузии), он разрушается эстеразами крови, поэтому имеет очень короткий Т_|/2. Кратковременность его действия обусловливает его большую безопасность, чем длительно действующих (3-адреноблокаторов, при применении у больных с сердечной недостаточностью, а кардиоселективность — с хроничес­кими обструктивными заболеваниями лёгких. Препарат можно на­значать при гипертонических кризах, особенно при преобладании тонуса симпатической нервной системы. Параметры фармакокинетики бетта-адреноблокаторов представлены в табл. 12-16.

Таблица 12-16. Суточные дозы и фармакокинетические параметры (3-адре­ноблокаторов

		Всасывание, %	Биодоступность,		Связывание с белками плазмы, %	Выведе­ние, %
МНН	Суточная доза					печень	почки	Активнь метабол
Атенолол	100 мг	46-62	40-50	6-9	5	10	90	Нет
Бетаксо-лол	20 мг	100	80-90	15-20	50	85	15	Нет
Бисо­пролол	20 мг	80-90	85	10-12	30	50	50	?
Карве­дилол	25 мг	100	25	6-10	98-99	100	0	Есть
Мето­пролол	150-300 мг	95-100	50	3-4	10	100	С	Нет
Надолол	80-240 мг	15-25	30	14-24	25	0	100	Нет
Пиндолол	7,5-22,5 мг	90-100	90	3-4	57	60	40	Нет
Пропра-нолол	120—400 мг	95-100	30	2-5	93	100	0	Есть
Соталол	80-320 мг	?	90-100	7-18	5	20	80	Нет
Талинолол	100-300 мг	70-75	65	10-14	60	40	60	Нет
Тимолол	15-45 мг	90-100	70	4-5	10	80	20	Нет
Цели-пролол	200-400 мг	?	30-70	5-6	30	40	60	Есть
Эсмолол	250-500 мкг/кг	—	—	9 мин	55	0	100	Нет

Примечание. (?) — сведения не обнаружены.

Показания к применению и режим дозирования

Основные показания к применению.

• Стенокардия напряжения (препараты первого ряда при стабильной стенокардии), острый инфаркт миокарда.

- Возможные механизмы антиангинального действия - уменьше­ние потребности миокарда в кислороде за счёт уменьшения ЧСС, АД и сократимости миокарда; увеличение коронарного кровото­ка вследствие удлинения диастолической перфузии в условиях снижения ЧСС; улучшение коллатерального кровотока, перерас­пределение кровотока в зоны ишемии миокарда; уменьшение микрососудистых повреждений миокарда; стабилизация кле­точных и лизосомальных мембран; торможение агрегации тром­боцитов.

• Артериальная гипертензия (особенно при гиперкатехоламинемии и повышении тонуса симпатической нервной системы). Эффектив­ность лечения (при адекватном назначении достигает 70%) следует оценивать к концу 2-3-й недели применения препарата. Бетта-Адреноблокаторы особенно показаны при сочетании артериальной гипертензии со стенокардией напряжения, тахиаритмиями и после пе­ренесённого острого инфаркта миокарда.

- Возможные механизмы антигипертензивного действия - умень­шение сердечного выброса, торможение секреции ренина, умень­шение высвобождения норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон в результате блокады пресинаптических бетта₂-адренорецепторов (неселективные бетта-адреноблокаторы), увеличение высвобождения вазодилатирующих веществ (например, ПгЕ₂ и Пг1₂, оксида азота, предсердного натрийуретического фактора), уменьшение ОПСС (бетта-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами), угнетение сосудодвигательного центра (липофильные бетта-адреноблокаторы).

• Профилактика желудочковых и предсердных аритмий.

• Первичная профилактика инсульта и ИБС у больных с артериаль­ной гипертензией.

• Профилактика повторного инфаркта миокарда.

• Профилактика внезапной смерти у больных с синдромом врождён­ного удлинения интервала О—Т.

• Хроническая сердечная недостаточность (карведилол, метопролол и бисопролол).

- Чрезмерное повышение тонуса симпатической нервной системы при хронической сердечной недостаточности приводит к нару­шению функционального состояния и гибели кардиомиоцитов, ухудшению гемодинамики, уменьшению плотности и аффинно­сти бетта-адренорецепторов, тахикардии, гипертрофии миокарда, ишемии миокарда, аритмиям. Доказано, что применение карведилола, метопролола и бисопролола уменьшает смертность боль­ных с хронической сердечной недостаточностью (карведилол на 35%, метопролол и бисопролол на 34%).

• Поскольку при острой сердечной недостаточности бетта-адреноблокаторы противопоказаны, лечение следует начинать при стабиль­ном состоянии больного в течение 1—3 нед. Стабильность тече­ния хронической сердечной недостаточности означает отсутствие необходимости парентерального применения диуретиков, вазодилататоров и/или инотропных препаратов, неизменность базис­ной терапии на всём протяжении периода наблюдения, отсутствие выраженных изменений функций почек, печени, водно-электро­литного баланса, отсутствие побочных эффектов базисных ЛС, ремиссию сопутствующих

Органы и системы	Побочные эффекты	Причина возникновения	Примечания
1	2	3	4
Ссс	Синусовая бради-кардия (ЧСС ме­нее 50 в минуту)	Отрицательное хронотропное дей­ствие	Карведилол не уменьшает ЧСС в покое
	Усугубление при­знаков синдрома слабости синусо­вого узла	Подавление авто­матизма синусово­го узла и центров автоматизма II по­рядка
	Ухудшение сино-атриальной и АВ-проводимости	Отрицательное дромотропное дей­ствие	За исключением пиндолола
	Усугубление хро­нической сердеч­ной недостаточ­ности	Отрицательное инотропное дей­ствие	Менее выражено у р-адреноблокаторов с вазодилатирующи-ми свойствами
	Артериальная ги-потензия (систо­лическое АД ниже 100 мм рт.ст.)	Отрицательное инотропное дей­ствие, торможение секреции ренина
	Учащение присту­пов спонтанной стенокардии	Сужение коронар­ных сосудов	Менее выражено у селективных Р-ад­реноблокаторов или Р-адреноблокаторов с вазодилатирующи-ми свойствами
	Усиление призна­ков нарушения периферического кровообращения	Сужение артериий	То же

заболеваний.

• Лечение бета-адреноблокаторами следует начинать после достиже­ния максимального клинического эффекта стандартной терапии (при этом риск развития побочных эффектов бетта-адреноблокато­ров уменьшается). В некоторых случаях осуществляют повтор­ную госпитализацию больного для начала лечения бетта-адренобло­каторами после периода амбулаторного наблюдения для оценки стабильности его состояния.) Обычно в первый день назначают 5 мг метопролола или 3,125 мг карведилола, во 2-й дозу удваива­ют, затем затем дозу увеличивают вдвое каждые 1-2 нед до ко­нечной суточной дозы метопролола 100-200 мг и карведилола 50 мг. После первичной оценки толерантности к препаратам период титрования продолжают в амбулаторных условиях (например, по­степенное повышение дозы бисопролола с 1,25 до 10 мг могут про­водить в течение 6 мес).

• Системные заболевания с повышением влияния симпатической нервной системы (например, тиреотоксикоз, эссенциальный тре­мор, алкогольная абстиненция). Другие показания — расслаивающая аневризма аорты, гипертро­фическая обструктивная кардиомиопатия, дигиталисная интоксика­ция, пролапс митрального клапана, тетрада Фалло, митральный сте­ноз (тахисистолическая форма).

Побочное действие и противопоказания

• Основные побочные эффекты бетта-адреноблокаторов представле­ны в табл. 12-17. Следует отметить, что при применении кардиоселективных бета-адреноблокаторов частота и выраженность побочных эффектов значительно меньше, чем неселективных.

Таблица 12-17. Основные побочные эфекты β-адреноблокаторов

Продолжение табл. 12-17

1	2	3	4
	Синдром отмены	Усиление бетта-адре-нергической сти­муляции при со­хранении больны­ми после отмены препарата той же степени физичес­кой активности, что и во время ле­чения	Менее выражен у препаратов с внут­ренней симпатоми-метической активно­стью
Дыхательная система	Бронхоспазмобострение хро­нических обструк-тивных заболева­ний лёгких	Блокада бетта2-адре- норецепторов бронхов	Менее выражены у селективных бета,-адреноблокаторов
Пищевари­тельная система	Снижение аппети­та, тошнота, рвота, боли в животе, ме­теоризм, диарея, реже запор	Усиление мотори­ки ЖКТ, централь­ное действие	Отмечают редко (У1%)
	Эзофагит, обост­рение язвенной болезни желудка и двенадцатиперст­ной кишки	Местное раздража­ющее действие
цнс	Нарушения сна (бессонница или сонливость, кошмарные сно­видения, галлюци­нации), депрес­сивные состояния, головные боли, головокружение	Блокада бета-адрено-рецепторов голов­ного мозга	Отмечают реже при применении гидро­фильных бетта-адрено-блокаторов
	Парестезии, сла­бость, снижение толерантности к физическим на­грузкам	Окончательно не выяснена

Продолжение табл. 12-17

1		2		3	4
Мочевыдели-тельная и по­ловая системы		Нарушение опо­рожнения мочево­го пузыря		Расслабление мы­шцы, изгоняющей мочу вследствие блокады Р2-адре-норецепторов мо­чевого пузыря	Эффект иногда ис­пользуют при лече­нии недержания мочи
		Нарушение половой функции у мужчин		Окончательно не выяснена	Зависит от дозы и длительности терапии
Аллергичес­кие реакции		Кожные проявле­ния, анафилакти­ческий шок		Обычно по меха­низму гиперчув­ствительности не­медленного типа	Следует осторожно назначать при аллер­гических реакциях в анамнезе
Кожа и слизи­стые оболочки		Кератоконъю ктивит, блефарит, светобоязнь		Уменьшение секреции слёзных желёз	Чаще при местном применении у паци­ентов, использующих контактные линзы
		Снижение чувствительности роговицы		Окончательно не выяснена
Метаболичес­кие наруше­ния		Нарушение липидного соста­ва крови (гиперт-риглицеридемияуменьшение со­держания ЛПВП)		Торможение липолиза и активности фермента, расщеп­ляющего триглицериды (триацилг-лицеролипазы)	Менее выражены при применении се­лективных бетта,-адреноблокаторов
		Гипогликемия		Торможение гликогенолиза и глю-конеогенеза	Следует осторожно назначать больным сахарным диабетом, принимающим пре­параты инсулина или другие гипогликемические средства
Матка		Повышение сократительной активности бере­менной матки		Блокада бетта2-адрено-рецепторов матки и усиление влия­ния а,-адреноре-цепторов	Более предпочти­тельно применение селективных бетта-адреноблокаторов
Про- чие	Пигментация ногтей, алопеция		Окончательно не выяснена		Отмечают редко

- Синдром отмены развивается при резком прекращении приёма бетта-адреноблокаторов (поэтому отменять их следует постепенно, особенно при ИБС) вследствие повышения чувствительности и/или плотности бетта-адренорецепторов. Другой вероятной причиной синдрома отмены может быть увеличение агрегации тромбоцитов и активности гормонов щитовидной железы. Внезапное пре­кращение блокирующего воздействия проявляется симптомокомплексом (тахикардия, повышение АД, ухудшение течения сте­нокардии, иногда развитие острого инфаркта миокарда вплоть до летального исхода), обусловленным повышенной активностью симпатической нервной системы. Последнее неблагоприятно ска­зывается на течении заболеваний ССС. Кроме того, защитное действие бетта-адреноблокаторов позволяет больным ИБС переносить более высокие нагрузки, связанные с их работой. При резкой от­ мене препарата больные не успевают перестроиться (не ограничивают в должной мере физическую нагрузку), и поэтому состо­яние их существенно ухудшается.