Альфа-адреноблокаторы

α-Адреноблокаторы представляют собой большую и неодно­родную группу лекарственных препаратов. Интерес к ним заметно ослабел в 70-е годы, когда для лечения артериальной гипертензии начали широко использовать тиазидные диуретики, β-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов и инги­биторы АПФ. В начале 90-х годов было показано, что селективные α₁ -адреноблокаторы длительного действия (в первую очередь доксазозин) сопоставимы по антигипертензивной эффективности, пе­реносимости и безопасности с другими антигипертензивными пре­паратами. Было установлено, что α₁ -адреноблокаторы обладают также дополнительными свойствами, благодаря которым особенно показаны при лечении артериальной гипертензии у больных с доб­рокачественной гиперплазией предстательной железы, дислипидемиями, сахарным диабетом, облитерирующим эндоартериитом, на­рушениями половой функции у мужчин.

Классификация

а-Адреноблокаторы подразделяют на две основные группы:

• неселективные а₁- и а₂-адреноблокаторы (фентоламин);

• селективные а₁-адреноблокаторы (празозин, доксазозин, теразозин), в т.ч. преимущественно блокирующие а_1А-адренорецепторы, расположенные в гладкой мускулатуре предстательной железы, шей­ки мочевого пузыря и простатической части уретры (альфузозин и тамсулозин).

Кроме того, а-адреноблокирующими свойствами обладают неко­торые антигипертензивные препараты, не относящиеся к группе а-адреноблокаторов, например а₁-адреноблокирующее действие выявлено у β-адреноблокатора карведилола.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

При лечении артериальной гипертензии клиническое значение имеет блокада постсинаптических а,-адренорецепторов, что препят­ствует сосудосуживающему действию норадреналина, высвобождае­мого из окончаний постганглионарных симпатических нервных во­локон. Пресинаптические а₂-адренорецепторы участвуют в регуляции высвобождения норадреналина из окончаний симпатических не­рвных волокон по механизму отрицательной обратной связи. Поэто­му при их блокаде увеличивается высвобождение медиатора, что не­желательно при артериальной гипертензии, так как высвобождаемый норадреналин стимулирует (3-адренорецепторы в сердце, опосреду­ющие положительные хроно- и инотропный эффекты катехоламинов. Таким образом, для пациентов с артериальной гипертензией бло­када а₂-адренорецепторов в общем бесполезна или даже вредна.

При введении селективных блокаторов а,-адренорецепторов не происходит повышенного выделения норадреналина. Они вызывают снижение АД, снижая артериальный и венозный тонус. У празозина венорасширяющее действие преобладает над расширением артериол. Снижение тонуса вен приводит к увеличению венозной сосудис­той ёмкости, уменьшению венозного возврата к сердцу и кровена­полнения лёгких. Вследствие снижения тонуса уменьшается ОПСС.

Важное клиническое значение имеют внесосудистые эффекты а,-адреноблокаторов — влияние на обмен липидов и углеводов, аг­регацию тромбоцитов, уродинамику и половую функцию у мужчин.

• Селективные альфа,-адреноблокаторы снижают содержание в крови ЛПНП, ТГ и одновременно повышают концентрацию антиатерогенных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), особенно при дислипидемиях.

• Препараты значительно повышают чувствительность тканей к ин­сулину.

• а,-Адреноблокаторы (в частности, доксазозин) тормозят агрегацию тромбоцитов, индуцированную адреналином, коллагеном и адено-зиндифосфатом.

Блокада альфа-адренорецепторов в гладкой мускулатуре предстатель­ной железы и шейке мочевого пузыря облегчает затруднённое мо­чеиспускание при доброкачественной гиперплазии предстатель­ной железы. При нормальных показателях АД препараты улучшают мочеиспускание, не оказывая при этом существенного гипотензив­ного действия.

• Селективные α_1- адреноблокаторы (в частности, доксазозин и празозин) улучшают половую функцию при расстройствах эрекции.

• При длительном приёме доксазозина отмечают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных гипертонической болез­нью, при этом по эффективности он сопоставим с тиазидными диуретиками, β-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и блокаторами медленных кальциевых каналов. Однако длительное при­менение доксазозина при артериальной гипертензиии может уве­личить риск развития хронической сердечной недостаточности.

Фармакокинетика

Основные показатели фармакокинетики α -адреноблокаторов представлены в табл. 12-10.

Таблица 12-10. Основные показатели фармакокинетики а-адреноблокаторов

мнн	Био- дос- туп- ность, %	Эффект первого про­хожде­ния	Связь с бел­ками, %	Т,/2, ч	Основные пути выведения	Ме­табо­лизм	Наличие актив­ных метабо­литов
Фентол-амин	5	-	54	0,3 (при вве­дении в/в)	Почки (70%), ЖКТ (30%)	Пе­чень
Доксазо­зин	60-70	+	98	22	ЖКТ (до 65%), почки (10%)	Пе­чень	—
Празо-зин	44-69	+	97	2,6-6,5	ЖКТ (90%), почки (10%)	Пе­чень	+
Теразо-зин	Более 90	—	90-94	12	ЖКТ (75-90%), почки (10-25%)	Пе­чень
Альфу-зозин	45-53	-	90	8	ЖКТ, почки	Пе­чень
Тамсу-лозин	Около 100	-	99	10-13	Почки	Пе­чень	+

Примечание. (+) — наличие, (—) — отсутствие.

• Фентоламин при пероральном приёме имеет низкую биодоступ­ность. Биодоступность остальных препаратов высокая, поэтому их назначают внутрь.

• Способность препаратов в значительной степени связываться с белками плазмы крови следует учитывать при их назначении, например, пациентам с гипопротеинемией, циррозом печени.

• Большинство а-адреноблокаторов подвергается биотрансформации в печени и выводится почками и ЖКТ в основном в виде неактив­ных метаболитов, поэтому при нарушении функций почек их дозы можно не корригировать.

• Т_|/2 фентоламина и празозина короткий, действие непродолжитель­ное, доксазозин, тамлузозин и альфузозин имеют более длительный Т_|/2, и их можно назначать 1-2 раза в сутки.

Основные временные характеристики действия а-адреноблокато­ров зависят в основном от их параметров фармакокинетики и пред­ставлены в табл. 12-11.

Таблица 12-11. Основные временные характеристики действия а-адрено­блокаторов

Путь введения	Начало действия	Время наступ­ления макси­мального эффекта	Продолжи­тельность действия
Празозин
Внутрь	30-180 мин	2-4 ч	6-8 ч
Доксазозин
Внутрь	1-2 ч	2-6 ч	18-36 ч
Теразозин
Внутрь	5—10 мин	15—30 мин	12-24 ч
Альфузозин
Внутрь	?	3 ч	8-12 ч
Тамсулозин
Внутрь	?	6-12 ч	22-24 ч

Примечание: (?)

— сведения не обнаружены.

Показания к применению и режим дозирования

• Селективные а₁-адреноблокаторы применяют для длительного лечения артериальной гипертензии. В связи с благоприятным влия­нием на метаболизм липидов и углеводов, агрегацию тромбоцитов, мочеотделение и половую функцию у мужчин доксазозин (особенно его ретардная форма) и в меньшей степени другие а-адрено­блокаторы иногда предпочтительнее тиазидных диуретиков, бетта-адре- ноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и ингибиторов АПФ у больных с сопутствующей доброкачественной гиперплазией пред­стательной железы, нарушениями эрекции, сахарным диабетом, ате- рогенной дислипидемией, хроническими обструктивными заболеваниями лёгких, облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей, а также у злоупотребляющих табакокурением.

• Приём доксазозина начинают с дозы 1 мг/сут. Затем дозу обыч­ной формы доксазозина удваивают каждые 1—2 нед под контро­лем АД и доводят до 8—16 мг/сут.

• В многоцентровом контролируемом исследовании было показано, что длительное применение доксазозина у больных с артериальной гипертензией достоверно повышает риск развития хронической сердечной недостаточности на 104%, а общее число сердечно-сосудистых осложнений — на 25%. Поэтому а-адрено­блокаторы следует назначать лишь определённым категориям па­циентов с артериальной гипертензией, у которых эти препараты име­ют явные преимущества перед другими антигипертензивными ЛС.

• Неселективные а-адреноблокаторы применяют лишь для купиро­вания и профилактики гипертонических кризов при феохромоцитоме, в т.ч. во время операции, при отмене клонидина или приёме тираминсодержащих продуктов при лечении ингибиторами МАО.

• а,-Адреноблокаторы применяют также для лечения доброкачествен­ной гиперплазии предстательной железы вне зависимости от пока­зателей АД.

• Альфузозин и тамсулозин применяют только для лечения доброка­чественной гиперплазии предстательной железы (тамсулозин, на­пример, в 20 раз сильнее блокирует а_1А-адренорецепторы, располо­женные в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры, чем а_1В-адрено-рецепторы гладкой мускулатуры сосудов).

Режим дозирования а-адреноблокаторов представлен в табл. 12-12.

Таблица 12-12. Режим дозирования а-адреноблокаторов

мнн	Терапевтические дозы	Кратность приёма в сутки
Фентоламин	50-100 мг	3-4
Доксазозин	1—16 мг/сут	1
Празозин	1—20 мг/сут	2-3
Теразозин	1—20 мг/сут	1
Альфузозин	5—10 мг/сут	2
Тамсулозин	400 мг/сут	1

Побочное действие и противопоказания

При приёме а-адреноблокаторов могут развиться следующие по­бочные эффекты.

• Ортостатическая гипотензия и реже коллапс (особенно при приме­нении фентоламина, празозина).

• Эффект первой дозы (при приёме а-адреноблокаторов), заключа­ющийся в резком снижении АД после первого приёма препарата. Вероятность развития осложнения повышена у пациентов пожило­го возраста, больных с гипокалиемией, принимающих диуретики, бетта-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов. Поэтому лечение следует начинать с первой небольшой дозы (0,5 мг празозина, 0,1 мг теразозина), пациент после приёма препарата должен лежать. Приём диуретиков следует прекратить, за 2-3 дня до начала лечения а,-адреноблокатором и при необходимости про­должить не ранее чем через 2-3 дня. Развившуюся артериальную гипотензию можно устранить введением норэпинефрина, фенилэфрина. При введении доксазозина, даже в дозе 8 мг в виде пролонги­рованной формы, эффекта первой дозы практически не отмечают. (Следует подчеркнуть, что доксазозин реже вызывает побочные эффекты, чем празозин.)

• Ослабление эффекта при курсовом назначении препарата (особен­но неселективных а-адреноблокаторов и празозина). В этом случае необходимо увеличение дозы или присоединение диуретиков. Док­сазозин не вызывает тахифилаксии.

• Чрезмерная вазодилатация, особенно при применении высоких доз препаратов, и связанные с ней задержка жидкости в организме, по­явление отёков (например, «напёрсточных»), головные боли, заложенность носа, рефлекторная активация симпатической нервной системы и развитие тахикардии, нарушений ритма, учащение при­ступов стенокардии. Слабость, утомляемость, сонливость, головокружение и артралгии. Празозин и теразозин могут вызвать учащение мочеиспускания. Теразозин при курсовом назначении способен обусловить сниже­ние гематокрита, содержания гемоглобина, общего белка и альбу­минов, лейкопению. а-Адреноблокаторы противопоказаны при выраженном склеро­зе коронарных сосудов и артерий головного мозга, тахикардии (осо­бенно неселективные), аортальном стенозе, открытом боталловом протоке, пороках сердца со снижением диастолического наполнения левого желудочка (особенно празозин), систолической дисфунк­ции левого желудочка, выраженной гипотензии (среднем АД ниже 80 мм рт.ст.), склонности к ортостатическим реакциям (характерна для больных пожилого возраста и при диабетической невропатии). Фентоламин противопоказан при тяжёлом поражении почек, а док­сазозин — печени. Беременность и период лактации — относитель­ные противопоказания для назначения празозина и доксазозина. а-Адреноблокаторы не следует назначать пациентам с стенокардией напряжения без одновременного назначения бетта-адреноблокаторов, предупреждающих возникновение рефлекторной тахикардии.