Симпатолитики

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Общее свойство ЛС этой группы — уменьшение запасов биоген­ных аминов в окончаниях постганглионарных симпатических воло­кон, что приводит к ослаблению или прекращению передачи нервного импульса.

• Резерпин проникает в пресинаптические окончания постганглионарных симпатических волокон, высвобождает из везикул норэпинефрин с одновременным нарушением его обратного транспорта и усилением процесса инактивации МАО. Кроме периферического симпатолитического действия, резерпин нарушает депонирование норадреналина, дофамина и серотонина в головном мозге. Гуанети­дин накапливается в гранулах симпатических нервных окончаний, из которых вытесняет норадреналин. Вследствие влияния вытеснен­ного норадреналина на постсинаптические а-адренорецепторы на начальных этапах фармакологического воздействия происходит крат­ковременное (до нескольких часов) повышение АД, сменяющееся стойкой гипотензией. Гуанетидин обладает кратковременным ганглиоблокирующим, незначительным стимулирующим действием на бетта-адренорецепторы сосудов, а также местноанестезирующим действи­ем. В отличие от резерпина гуанетидин плохо проникает через ГЭБ.

• Благодаря периферическому симпатолитическому действию резер­пин и гуанетидин вызывают снижение систолического и диастолического АД; по силе гипотензивного действия гуанетидин превос­ходит резерпин. Снижение АД обусловлено уменьшением как ОПСС, так и сердечного выброса. При длительном приёме гуанетидина возможно уменьшение гипотензивного действия за счёт постепенного восстановления сердечного выброса.

• Гуанетидин и в меньшей степени резерпин могут снижать коронар­ный, мозговой и почечный кровоток (резерпин иногда вызывает улучшение показателей почечной гемодинамики).

• Симпатолитики могут также тормозить внутрисердечную проводи­мость и уменьшать ЧСС.

• В дозе, превышающей 1,5 мг, резерпин оказывает нейролептичес­кое действие.

• Ослабление влияния симпатической нервной системы приводит к преобладанию холинергических эффектов, что проявляется повы­шением секреторной и двигательной активности ЖКТ, миозом, сни­жением внутриглазного давления, бронхоспазмом.

Фармакокинетика

Основные показатели фармакокинетики симпатолитиков пред­ставлены в табл. 12-8.

Оба препарата характеризуются умеренной биодоступностью, по­этому их можно применять внутрь.

Таблица 12-8. Основные показатели фармакокинетики симпатолитиков

	Био- дос- туп- ность, %	Свя­зыва­ние с белка­ми, %	Т1/2, ч		Основ­ной путь выведе­ния	Мета­болизм
Препарат			норма	ХПН			активных метаболитов
Гуанети­дин	3-50	0	96-190	До 360	Почки (35%)	В пе­чени	Нет
Резерпин	40	0-40	46-168	87-323	ЖКТ (62%), почки (8%)	В пе­чени	Метилрезер-пат, тримето-ксибензой-ная кислота

Биодоступность гуанетидина варьирует в широких пределах вследствие различной выраженности эффекта первого прохождения. Оба препарата практически не свя­зываются с белками плазмы крови, однако длительно фиксируются в окончаниях симпатических нервов, поэтому имеют достаточно боль­шой Т_1/2 (при ХПН в терминальной стадии может удлиняться почти вдвое), поэтому гипотензивное действие может развиться при одно­кратном приёме. Оба препарата метаболизируются в печени прибли­зительно наполовину. Резерпин в основном выводится через ЖКТ в неизменённом виде (40%) и в виде метаболитов, выведение через поч­ки незначительное (8%, из них 1% в неизменённом виде). Гуанети­дин экскретируется преимущественно почками (50% в неизменённом виде). Гуанетидин не образует активных метаболитов, активность метаболитов резерпина незначительная.

Различия в быстроте наступления гипотензивного эффекта пре­паратов и его длительности в основном определяются путями их вве­дения (табл. 12-9).

Таблица 12-9. Основные временные характеристики развития эффекта сим­патолитиков

Путь введения

Начало действия

Время наступ­ления макси­мального эффекта

Длительность действия

Резерпин

Внутрь

До 3—4 дней

3—4 нед

2—4 нед

Гуанетидин

Внутрь

2—3 дня

7 дней

4—14 дней

После отмены резерпина его гипотензивный эффект сохраняет­ся в течение 2—4 нед, гуанфацина — 7—14 дней.

Побочное действие

и противопоказания к применению

• Выраженную артериальную гипотензию особенно часто отмечают в первые недели лечения гуанетидином и очень редко при лече­нии резерпином (при приёме в больших дозах развивается чаще). Гуанетидин может вызвать развитие ортостатической гипотензии вплоть до коллапса.

• Симпатолитики могут вызвать набухание слизистой оболочки по­лости носа, задержку Nа⁺ и воды в организме.

• Другие побочные эффекты симпатолитиков связаны с преоблада­нием тонуса парасимпатической нервной системы при их приёме, что проявляется обильной саливацией, болями в околоушной же­лезе, тошнотой, рвотой, диареей, болями в желудке, обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхо-спазмом, брадикардией, замедлением АВ-проводимости.

• Побочные эффекты резерпина, связанные с его центральным дей­ствием, — депрессия, экстрапирамидные расстройства, повышение аппетита, снижение либидо, сексуальные расстройства у мужчин, нарушения менструального цикла.

• Симпатолитики противопоказаны при тяжёлых сердечно-сосудис­тых заболеваниях, особенно в стадии декомпенсации, выраженном атеросклерозе, острых нарушениях мозгового кровообращения, ин­фаркте миокарда, артериальной гипотензии, брадикардии, выра­женном нефросклерозе с нарушениями функций почек, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, (особенно для ре­зерпина), феохромоцитоме (для гуанетидина). Не рекомендовано назначение гуанетидина больным пожилого возраста с доброкаче­ственно текущей артериальной гипертензией. Гуанетидин противо­показан во время беременности.

В связи с непредсказуемостью первоначального гипотензивного эффекта (возможно как кратковременное повышение АД в начале лечения, так и развитие ортостатической гипотензии и коллапса), большим количеством побочных эффектов, а также недостаточной эффективностью при приёме в средних терапевтических дозах (для резерпина) и наличием более эффективных ЛС, вызывающих мень­шее количество побочных эффектов при длительном применении, симпатолитики и комбинированные препараты, в состав которых вхо­дит резерпин (например, адельфан, эзидрекс, трирезид К, кристепин), не рекомендованы для длительного лечения артериальной гипертензии.