Министерство здравоохранения Украины Харьковский Национальный медицинский университет Кафедра внутренней медицины №1 та клинической фармакологии

Методические указания

для самостоятельной работы студентов при подготовке к

практическому (семинарскому) занятию

Учебная дисциплина	Клиническая фармакология
Содержательный модуль №1	Клиническая фармакология лекарственных средств, которые влияют на сердечно-сосудистую систему.
Тема 3	Клинико-фармакологическая характеристика антигипертензивных средств средств.
Курс	5-й
Факультет	Медицинский

Харьков-2009

1. Актуальность темы: антигипертензивные средства

ЛС, понижающие сосудистый тонус, широко применяют для ле­чения таких распространённых заболеваний, как артериальная гипертензия, ИБС, хроническая сердечная недостаточность, состояния, обусловленные сужением периферических сосудов и сосудов голов­ного мозга. Представленная нами классификация препаратов, пони­жающих тонус сосудов, отражает характер их воздействия на различ­ные уровни его регуляции.

Классификация

1. Л С центрального действия

• Агонисты центральных а₂-адренорецепторов и 1,-имидазоли- новых рецепторов.

2. ЛС, влияющие на периферическую нервную систему

• Ганглиоблокаторы.

• Симпатолитики.

• Альфа-адреноблокаторы (неселективные альфа-адреноблокаторы, се­лективные альфа-адреноблокаторы).

• Бетта-адреноблокаторы (неселективные бетта-адреноблокаторы, се­лективные бета-адреноблокаторы).

• Альфа- и бетта-адреноблокаторы.

3. ЛС миотропного действия (вазодилататоры)

• Венозные вазодилататоры (органические нитраты и нитриты).

• Вазодилататоры смешанного действия (нитропруссид натрия).

• Артериальные вазодилататоры (активаторы калиевых каналов, гидралазин).

• Блокаторы медленных кальциевых каналов (фенилалкилами-ны, дигидропиридины, бензодиазепины, дифенилпиперазины).

4. ЛС, снижающие активность ренин-ангио-тензин-альдостероновой

системы

• Ингибиторы АПФ.

• Антагонисты рецепторов первого типа ангиотензина II.

Агонисты центральных альфа 2 - адренорецепторов

И I₁ - ИМИДАЗОЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Гиперреактивность симпатической нервной системы служит од­ним из основных механизмов повышения АД и прогностически не­благоприятным признаком у больных с заболеваниями ССС, особен­но с артериальной гипертензией. Гиперреактивность симпатической нервной системы проявляется повышением АД, тахикардией, увели­чением сердечного выброса, сужением сосудов почек, задержкой жидкости в организме, а также резистентностью к инсулину.

С давних времён предпринимались попытки ослабить неблагопри­ятное влияние гиперреактивности симпатической нервной системы на ССС применением седативных препаратов, симпатолитиков (напри­мер, препаратов раувольфии). В начале 60-х годов появились первые ЛС (метилдопа и клонидин), оказывающие гипотензивное действие в результате избирательного действия на вазомоторные центры продол­говатого мозга. В 70-е годы были внедрены в медицинскую практи­ку гуанабенз и гуанфацин, а в 80-е годы — моксонидин, рилменидин. По механизму действия препараты этой группы можно подразде­лить на следующие подгруппы.

• Агонисты а₂-адренорецепторов (метилдопа, гуанфацин).

• Агонисты альфа₂-адренорецепторов и I - имидазолиновых рецепторов (клонидин).

• Агонисты I,- имидазолиновых рецепторов (моксонидин, рилменидин).

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Регуляцию тонуса вазомоторных центров опосредуют два типа рецепторов, расположенных на пресинаптических мембранах нейронов, — а₂-адренорецепторы и I₁ -имидазолиновые рецепторы.

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус альфа 2 -Адренорецепторы расположены преимущественно на нейронах ядер одиночного пути , получающих по аффе­рентным волокнам импульсы от баро- и хеморецепторов крупных артерий. Стимуляция а₂-адренорецепторов специфическими агони-стами (например, клонидином, гуанфацином) сопровождается сни­жением АД и уменьшением ЧСС. Ядра одиночного пути соединены вставочными нейронами с вентролатеральными ядрами продолгова­того мозга, которые своими волокнами связаны с преганглионарными симпатическими нейронами, расположенными в грудном отделе спин­ного мозга, и центрами блуждающего нерва в продолговатом мозге. От спинномозговых симпатических нейронов отходят холинергические волокна к симпатическим ганглиям и мозговому слою надпочеч­ников, а от центров блуждающего нерва — блуждающие нервы. По­мимо ядер одиночного тракта, нейроны вентролатеральных ядер соединены с гипоталамусом. Следовательно, вентролатеральные ядра служат общим путём для нескольких нисходящих влияний на актив­ность симпатической нервной системы и тонус блуждающего нерва.

• В отличие от мембран нейронов ядер одиночного тракта на мембра­нах нейронов вентролатеральных ядер продолговатого мозга нахо­дятся I₁ -имидазолиновые рецепторы, стимуляция которых моксони-дином и рилменидином сопровождается уменьшением АД и ЧСС.

• Таким образом, действуя на различные участки продолговатого моз­га, агонисты а₂-адренорецепторов и I₁ -имидазолиновых рецепто­ров вызывают однотипные сердечно-сосудистые эффекты, связан­ные с ослаблением повышенной активности симпатической нервной системы и повышением тонуса блуждающего нерва.

а₂-Адренорецепторы и I₁ -имидазолиновые рецепторы имеются также на мембранах клеток других тканей и органов.

• С возбуждением периферических а₂-адренорецепторов связаны некоторые побочные эффекты (например, сухость во рту) метилдопы, клонидина, гуанфацина.

Дополнительные эффекты, связанные со стимуляцией I₁ -имидазо­линовых рецепторов на клетках почек (уменьшение реабсорбции натрия), надпочечников (торможение высвобождения катехоламинов из хромаффинных клеток), поджелудочной железы (увеличение секреции инсулина в ответ на нагрузку глюкозой), жировой ткани (усиление липолиза) и каротидных клубочков (предположитель­но повышение их чувствительности к снижению АД и гипоксии/гиперкапнии), — желательные эффекты, особенно для паци­ентов с артериальной гипертензией.

Основные фармакодинамические эффекты агонистов центральных α₂-адренорецепторов

Клонидин и гуанфацин непосредственно стимулируют α₂-адрено-рецепторы, а метилдопа в ЦНС превращается в активный метаболит а-метилнорадреналин. Гуанфацин относят к наиболее селективным агонистам а₂-адренорецепторов (селективность в 3—10 раз больше,чем у клонидина), однако клонидин оказывает более выраженное гипотензивное действие, так как одновременно стимулирует и I₁-имидазолиновые рецепторы.

Препараты этой группы вызывают следующие фармакологичес­кие эффекты.

* Снижение АД вследствие уменьшения ОПСС, частоты сердечных сокращений (ЧСС) и сердечного выброса; уменьшение содержания катехоламинов в крови.

* Снижению АД после внутривенного введения клонидина и гуан-фацина может предшествовать кратковременное (в первые 5-10 мин) его повышение, связанное с непосредственной стимуляци­ей а-адренорецепторов сосудов до проникновения препаратов в ЦНС и проявления гипотензивного действия, поэтому при необ­ходимости парентерального введения эти препараты рекомендо­вано вводить в/в капельно.

• Поддержание почечного кровотока при сниженном системном АД.

• Уменьшение размеров левого желудочка у больных с артериальной гипертензией (при длительном применении).

*Задержка Nа⁺ и воды в организме.

• Седативное действие, сонливость, сухость во рту.

• При закапывании в глаза клонидин снижает внутриглазное давле­ние в результате снижения секреции и улучшения оттока внутри­глазной жидкости, что связано с его местным адреномиметическим и (частично) резорбтивным действием.

Основные фармакодинамические эффекты агонистов центральных I₁ -имидазолиновых рецепторов

Моксонидин и рилменидин стимулируют I₁-имидазолиновые рецепторы нейронов вентролатеральных ядер продолговатого мозга. В результате подавления симпатического влияния сосудодвигательного центра ствола мозга агонисты I₁-имидазолиновых рецепторов снижают АД и уменьшают ЧСС. Антигипертензивное действие мок-сонидина и рилменидина может быть частично связано и со стиму­ляцией центральных а₂-адренорецепторов.

Моксонидин и рилменидин обладают более высокой антигипер-тензивной активностью и лучше переносятся, чем агонисты α ₂-ад-ренорецепторов. Кроме того, они вызывают небольшое повыше­ние экскреции Nа⁺ и воды почками, усиливают эффекты инсулина и липолиз, поэтому предпочтительнее для лечения артериальной гипертензии у больных с ожирением и/или сахарным диабетом типа П.

Фармакокинетика

Основные показатели фармакокинетики агонистов центральных а₂-адренорецепторов и I₁-имидозолиновых рецепторов.

• Клонидин, моксонидин и гуанфацин обладают высокой биодоступ­ностью. Вариабельность биодоступности метилдопы связана с ин­дивидуальными различиями её всасывания.

• Начало гипотензивного действия клонидина, моксонидина и гуан-фацина коррелирует с достижением их максимальной концентра­ции в крови. С_тах клонидина, моксонидина и гуанфацина после перорального приёма наступает соответственно через 2,5—4,5, 0,5—3 и 1-4 ч. У метилдопы корреляции между концентрацией в крови и гипотензивным действием не отмечено, так как его оказывает лишь активный метаболит, образующийся в ЦНС. Клонидин, метилдопа и моксонидин незначительно связываются с белками плазмы кро­ви, у гуанфацина связывание с белками равно 64-70% (40% связы­вается с эритроцитами).

• Все препараты подвергаются биотрансформации, причём клонидин, моксонидин и гуанфацин метаболизируются в печени, а метилдо­па — дополнительно в стенке кишечника и ЦНС. Клонидин и гуан­фацин не образуют активных метаболитов, некоторые метаболиты метилдопы оказывают гипотензивное действие.

Препараты этой группы выводятся преимущественно почками в неизменённом виде или в виде метаболитов. Наибольший Т име­ет гуанфацин (у пациентов молодого возраста 13-14 ч, пожилого до 30 ч), что позволяет достичь достаточного гипотензивного дей­ствия при приёме препарата 1 раз в сутки. Клонидин и метилдопа имеют более короткий Т_|/2, поэтому их принимают несколько раз в сутки. Несмотря на короткий Т моксонидина и рилменидина, их активная концентрация в области рецепторов сохраняется длитель­ное время, поэтому стабильное гипотензивное действие развивает­ся при приёме 1 раз в сутки (табл. 12-3). При ХПН Т клонидина, моксонидина и метилдопы увеличивается, поэтому кратность их приёма следует уменьшить или снизить разовую дозу. Уменьшение почечного клиренса гуанфацина у больных с различной степенью ХПН не сопровождается увеличением его концентрации в крови, так как при этом усиливается внепочечное выведение препарата и необходимости в коррекции режима его дозирования не возникает.

Таблица 12-3. Основные временные характеристики развития эффекта агонистов центральных а₂-адренорецепторов и I₁-имидазолиновых рецепторов

Путь введения	Начало эффекта, мин	Время наступле­ния максималь­ного эффекта	Продолжи­тельность действия, ч
Клонидин
Внутривенный	2-5	20-25 мин	4
Внутримышечный	10	30—45 мин	6-8
Сублингвальный	30	20-25 мин	6-8
Внутрь (обычные таблетки)	30-60	1-2 ч	6-8
Внутрь (таблетки) пролонгированные)	30-60	1-2 ч	До 12
Гуанфацин
Внутрь	30	1-4 ч	12-24
Метилдопа
Внутрь	30-60	1-2 ч	8-12
Моксонидин
Внутрь	30	Зч	24
Рилменидин
Внутрь	30	1,5-2 ч	24

Показания к применению и режим дозирования

Препараты этой группы ранее широко применяли для лечения артериальной гипертензии. Однако в связи с большим количеством побочных эффектов, небольшой длительностью действия и наличи­ем синдрома отмены при приёме клонидина этот препарат в настоя­щее время применяют лишь для купирования гипертонических кри­зов, а не для длительного лечения артериальной гипертензии. Для длительного лечения предпочтительнее назначение моксонидина и рилменидина как более эффективных препаратов с наименьшим ко­личеством побочных эффектов. К тому же они благоприятно влияют на обмен глюкозы и увеличивают липолиз, поэтому их можно считать препаратами первого ряда для длительного лечения артериаль­ной гипертензии у пациентов с сахарным диабетом и ожирением.

Клонидин применяют также при мигрени (особенно провоцируемой приёмом шоколада, сыра, цитрусовых), в психиатрической прак­тике для лечения абстиненции при отмене опиоидов, прекращении употребления алкоголя, курения, а также при шизофрении. Иногда клонидин назначают для обезболивания в послеоперационном пери­оде и онкологическим больным. В виде глазных капель клонидин показан для снижения внутриглазного давления у больных с первич­ной открытоугольной глаукомой. Наиболее часто применяемый режим дозирования препаратов этой группы представлен в табл. 12-4.

Таблица 12-4. Режим дозирования агонистов центральных а₂-адренорецеп-торов и 1,-имидазолиновых рецепторов

МНН	Путь введения	Разовая доза	Кратность назначения	Высшая суточная доза	Изменение режима дозиро­вания при ХПН
Клонидин	Внутрь	0,0375-0,3 мг	3—4 раза в сутки	1,2-1,5 мг	Снижение дозы
	Таблетки пролонги­рованные	0,025 мг	2 раза в сутки
	В/в струйно и капельно, в/м	0,05-0,015 мг	3—4 раза в сутки
	Капли в глаза	1—2 капли 0,025% р-ра	2—4 раза в сутки	—
Гуанфацин	Внутрь	1-3 мг	1 раз в сут­ки на ночь	3 мг	Не меняется
Метилдопа	Внутрь	250 мг	2—4 раза в сутки	2-3 г	Снижение дозы
Моксони­дин	Внутрь	0,2-0,4 мг	1—2 раза в сутки	0,6 мг	Снижение дозы
Рилмени­дин	Внутрь	0,1-0,2 мг	1—2 раза в сутки	0,2 мг	Снижение дозы

Противопоказания

Все агонисты а₂-адренорецепторов противопоказаны при депрес­сии, АВ-блокаде II—III степени, повышенной чувствительности к ним.

Метилдопа и гуанфацин такж противопоказаны при активных заболеваниях печени, а гуанфацин — при тяжёлой почечной недо­статочности и беременности.

Моксонидин и рилменидин противопоказаны при выраженной депрессии, синусовой брадикардии, слабости синусового узла, АВ-блокаде II—III степени, тяжёлых заболеваниях печени, выраженной почечной недостаточности. Не рекомендовано назначение препара­тов при беременности и лактации.

Побочное действие

Агонисты альфа₂-адренорецепторов часто вызывают побочные эф­фекты, связанные со стимуляцией центральных и периферических а₂-адренорецепторов. Характерные для всех препаратов этой группы побочные эффекты: сухость во рту (особенно в первые недели при­ёма), седативное действие, проявляющееся сонливостью, слабостью, нарушениями памяти, снижением умственной работоспособности, депрессией (чаще у пациентов пожилого возраста); заложенность носа, ортостатическая гипотензия, задержка жидкости в организме, сексуальные расстройства.

• Метилдопа также стимулирует секрецию пролактина, что может про­являться развитием гинекомастии у мужчин и лактацией у женщин. К редким побочным эффектам препарата относят поражения пече­ни, лихорадку и миокардит, положительную прямую пробу Кумбса, а также гемолитическую анемию, лейкопению и тромбоцитопению. Клонидин и гуанфацин в отличие от метилдопы не обладают гепатотоксичностью и не вызывают гематологических расстройств.

• Серьёзной проблемой, возникающей при лечении короткодейству­ющими препаратами клонидина и в меньшей степени гуанфацином, моксонидином и метилдопой, считают синдром отмены, развива­ющийся при внезапном прекращении приёма препарата и клини­чески характеризующийся резким повышением АД, тахикардией, потливостью, тремором, возбуждением, головной болью. Развитие синдрома отмены связано с секрецией большого количества катехоламинов и повышением чувствительности к ним рецепторов. В этот период повышается содержание катехоламинов в крови и моче. К числу других проявлений относится рвота без повышения АД. Синдром отмены может развиться даже при пропуске приёма очередной дозы клонидина, а также при резкой отмене препарата после его приёма в течение 2—3 нед (даже если он не оказывал необходи­мого гипотензивного действия). При использовании пролонгирован­ных таблеток клонидина у больных с мигренью синдром отмены развивается значительно реже и менее выражен. Для профилактики синдрома отмены дозу клонидина, гуанфацина и метилдопы следует снижать постепенно в течение 7—10 дней. При отмене клонидина возможно одновременное назначение резерпина или гуанетидина, уменьшающих запасы катехоламинов. Для купирования остро раз­бившегося синдрома отмены используют а-адреноблокаторы (например, фентоламин). Наиболее тяжёлая картина синдрома отмены может возникнуть при сочетанном назначении клонидина с бетта-адреноблокаторами. Повышенное содержание ренина плазмы считают фактором риска возникновения данного осложнения. Моксонидин и рилменидин обычно хорошо переносятся больными. Моксонидин может вызвать сухость во рту (у 10,5% больных), - головную боль и слабость; другие побочные эффекты развиваются очень редко (менее чем у 1%). Рилменидин в дозах 1 и 2 мг/сут мо­жет вызвать сухость во рту (у 4,9% и 7,7% соответственно), астению (2,7 и 4,1%), сонливость (2 и 4,5%) и головокружение (2,2 и 2,4%). _> В дозе 1—2 мг/сут препарат не оказывает седативного действия. Моксонидин и рилменидин не нарушают внимания при вождении ав­томашины и управлении механизмами, значительно реже, чем агонисты а₂-адренорецепторов, вызывают сексуальные расстройства. Внезапная отмена моксонидина и рилменидина не приводит к раз­витию синдрома отмены.