7Онкоген

Онкоген (oncogenum) — потенциальный ген, входящий в состав генома нормальной клетки, функционирующий в определенных фазах клеточного цикла и стадиях дифференцировки клеток, а затем находящийся в репрессированном состоянии; согласно промоторной гипотезе онкогенеза, выход из-под регуляторного контроля онкогена ведет к опухолевой трансформации.

Онкогены приводят к превращению нормальных эукариот в злокачественны при участии онкобелков. Онкогены образуются из проонкогенов, которые в свою очередь образуются в связи с точечными мутациями, хромосомными перестройками, амплификацией и усилением экспрессии генов. В основном в злокачественном перерождении клеток принимают участие 2 онкогена, основным пусковым моментом для перерождения клеток является фосфорилирование тирозина.

Злокачественную трансформацию клетки могут вызвать различные внешние факторы – вирусы, некоторые гормоны, химические канцерогены, ионизирующая радиация и другие. Онкогены найдены в геноме всех живых существ, у дрожжей это онкогены ras. Система онкогенов в нормальной клетке находится в блокированном состоянии, некоторые из них начинают функционировать в течение некоторого периода в процессе деления клетки (c-fos и с-mус). Для начала процесса злокачественной трансформации канцерогенный агент повреждает хромосомы или ДНК, чем активирует онкогены. Должно быть активизировано не менее двух онкогенов, один из них обеспечит возможность бесконечного деления клеток, другой возможность приобретения ими всех необходимых свойств. Второй онкоген чаще всего принадлежит классу c-ras или c-fos.

Механизмы активации системы онкогенов могут определяться:

делецией хромосомы;

умножением протоонкогенов или увеличением их активности;

транслокацией онкогена mус, например, из восьмой в четырнадцатую хромосому или из девятой в двадцать вторую.

изменение структуры онкогена.

После активизации трансформации клеток наступает этап прогрессии опухоли, на котором происходит отбор клеток наибольшей злокачественности. В механизме канцерогенеза основную роль играет повреждение генетического аппарата, которое может быть вызвано химическими агентами, радиацией и вирусами, не имеющими в структуре онкогенов. В случае если вирус, вызвавший трансформацию, имеет в своей структуре онкогены, злокачественная трансформация происходит путем интеграции генома вируса с клеточным геномом.

Онкоген (oncogenum) — потенциальный ген, входящий в состав генома нормальной клетки, функционирующий в определенных фазах клеточного цикла и стадиях дифференцировки клеток, а затем находящийся в репрессированном состоянии; согласно промоторной гипотезе онкогенеза, выход из-под регуляторного контроля онкогена ведет к опухолевой трансформации.

Онкогены приводят к превращению нормальных эукариот в злокачественны при участии онкобелков. Онкогены образуются из проонкогенов, которые в свою очередь образуются в связи с точечными мутациями, хромосомными перестройками, амплификацией и усилением экспрессии генов. В основном в злокачественном перерождении клеток принимают участие 2 онкогена, основным пусковым моментом для перерождения клеток является фосфорилирование тирозина.

Злокачественную трансформацию клетки могут вызвать различные внешние факторы – вирусы, некоторые гормоны, химические канцерогены, ионизирующая радиация и другие. Онкогены найдены в геноме всех живых существ, у дрожжей это онкогены ras. Система онкогенов в нормальной клетке находится в блокированном состоянии, некоторые из них начинают функционировать в течение некоторого периода в процессе деления клетки (c-fos и с-mус). Для начала процесса злокачественной трансформации канцерогенный агент повреждает хромосомы или ДНК, чем активирует онкогены. Должно быть активизировано не менее двух онкогенов, один из них обеспечит возможность бесконечного деления клеток, другой возможность приобретения ими всех необходимых свойств. Второй онкоген чаще всего принадлежит классу c-ras или c-fos.

Механизмы активации системы онкогенов могут определяться:

• делецией хромосомы;

• умножением протоонкогенов или увеличением их активности;

• транслокацией онкогена mус, например, из восьмой в четырнадцатую хромосому или из девятой в двадцать вторую.

• изменением структуры онкогена.

После активизации трансформации клеток наступает этап прогрессии опухоли, на котором происходит отбор клеток наибольшей злокачественности. В механизме канцерогенеза основную роль играет повреждение генетического аппарата, которое может быть вызвано химическими агентами, радиацией и вирусами, не имеющими в структуре онкогенов. В случае если вирус, вызвавший трансформацию, имеет в своей структуре онкогены, злокачественная трансформация происходит путем интеграции генома вируса с клеточным геномом.

Онкогенез. Причины развития опухолей - онкогены загрузка... По сути, все опухоли возникают в результате сбоев генетического аппарата клеток, при всех опухолях обнаруживают мутации тех или иных генов. Опухоль может возникнуть при накоплении соматических мутаций либо наследовании одного или более мутантных генов, к которым добавляются соматические мутации. Так образуются спорадические и наследуемые (семейные) опухоли. Эпидемиология изучает распределение болезней и причины частоты болезней в популяции. Одно из ранних и значительных наблюдений по частоте возникновения опухолей — выраженная зависимость частоты от возраста: увеличение заболеваемости от 3 до 7 раз. Это наблюдение интерпретируют следующим образом: для формирования опухоли необходимо от трех до семи мутаций. Согласно клональной теории генеза большинства опухолей, генные мутации приводят к последовательному нарушению функционирования генов, регулирующих в конкретной клетке и ее потомстве рост, дифференцировку и взаимодействия с другими клетками. Эпидемиологические исследования также помогли выявить факторы окружающей среды, увеличивающие риск возникновения опухоли. Примеры таких внешних факторов — асбест и эстрогены, длительное воздействие каждого из этих веществ значительно увеличивает риск развития соответственно мезотелиом и рака эндометрия. Обнаружены также географические районы и этнокультурные сообщества, в которых некоторые опухоли развиваются чаще. Особенности диеты и другие факторы, возможно, увеличивают частоту мутации, запуская таким образом процесс малигнизации. Наконец, эпидемиологические данные позволили выявить субпопуляции (например, евреи Ашкенази), в которых существует генетическая предрасположенность к развитию отдельных опухолей. Современные молекулярные технологии позволили обнаружить мутации ряда генов в клетках различных опухолей. Оказалось, что мутации, ведущие к развитию опухоли, происходят в генах, так или иначе участвующих в регуляции пролиферации клеток. Эти гены составляют две основные группы: онкогены и гены-супрессоры опухолевого роста. Онкогены кодируют белки, способствующие пролиферации, а гены-супрессоры опухолевого роста — белки, подавляющие пролиферацию клеток. Как активация протоонкогенов в онкогены, так и инактивация генов-супрессоров опухолевого роста при мутации приводят к развитию опухоли. Продукты экспрессии онкогенов (конкретные белки) — стимулируют, а генов-супрессоров — подавляют опухолевый рост. Онкогены. Протоонкогены — часть нормального генома. Функция протоонкогенов заключается в том, чтобы осуществлять тот или иной этап клеточной пролиферации в нужное время и в нужном месте. Онкоген формируется в результате мутации. Активированный онкоген начинает доминировать, это означает, что пролиферация клеток стимулируется уже при вовлечении в процесс одного аллеля. Этот класс генов был обнаружен при изучении канцерогенеза, происходящего при участии ретровирусов. Некоторые ретровирусы вызывают опухоли при встраивании в клеточный геном (в частности, активируют протоонкогены), что делает такие клетки хозяина как бы чужеродными. Известно два механизма активации протоонкогенов: амплификация гена (обычно приводящая к гиперэкспрессии нормального белка) и точечные мутации (приводящие к экспрессии измененного белка). • Примеры онкогенов у человека: ERBB2 (также известный как с-егЬВ2/пеи или HER-2/neu), c-RAS, с-тус и bcl-2. — ERBB2 кодирует трансмембранный белок р185, имеющий значительное структурное сходство с рецептором фактора роста эпидермиса. Лиганды рецептора (например, эпидермальный фактор роста) соединяются с внеклеточным доменом р 185 и активируют внутриклеточную тирозинкиназу. Мутации ERBB2 нарушают пролиферацию клеток; — Гены c-ras — H-ras, K-ras и N-ras — кодируют белки, связывающие ГТФ. Продукт гена K-ras — p21RAS, обладает ГТФазной активностью и связан с аденилатциклазной сигнальной системой, p21RAS регулирует развитие клеток в ходе клеточного цикла; — с-тус кодирует фактор транскрипции; — bcl-2 блокирует конечный общий путь, ведущий к апоптозу. - Читать далее "Гены-супрес

9

Механизм возникновения и развития злокачественной опухоли, рака, онкологии

Рак – это многоэтапное заболевание, при котором процесс превращения нормальной клетки организма сначала в злокачественную и затем в раковую составляет суть онкогенеза (канцерогенеза).  Нормальная клетка под воздействием экологии, стрессов и других факторов превращается в измененную клетку, которая на первоначальную немного похожа, но уже другая. Это клетка доброкачественной опухоли. Чем проще клетка, тем быстрее она размножается, то есть она размножается и развивается чуть быстрее, чем ее соседка. Это как раз тот момент, когда женщина у себя в груди нащупываете какой-то бугорок. Когда такая клетка появилась в организме, она окружается Т-лимфоцитами цитостатического ряда. Наш организм – это совершенная система, которая учитывает все, и способ борьбы с опухолью тоже. Т-лимфоциты захватывают такую ненужную клетку и должны вывести ее из организма. Однако под воздействием экологии, стрессов, защитных клеток не хватает, они не сработали, и опухоль продолжает размножаться. И на каком-то этапе она превращается уже совсем в другую клетку, которая уже совсем на свою «маму» не похожа. В этом случае доброкачественная клетка перерождается в злокачественную, которая совсем не похожа на остальные клетки, происходят видимые метаморфозы. Эта клетка начинает усиленно делиться, она может защищаться от Т-лимфоцитов, то есть вокруг этой клетки формируется кислый барьер (Т-лимфоциты работают при рН крови 7,35). Раковая клетка не дает приблизиться Т-лимфоцитам за счет кислого барьера вокруг себя и, следовательно, Т-лимфоциты не могут уничтожить злокачественную клетку. Второе действие этой клетки – она начинает вырабатывать раковый токсин, который онкологи иначе называют протеином раковой клетки. Протеин раковой клетки – это яд, который начинает действовать на организм, человек начинает худеть, слабеть, снижается гемоглобин, исчезает аппетит, снижается количество лейкоцитов, повышается СОЭ. Организм отравляется и начинает слабеть. Тем временем эта клетка размножается, некоторые клетки опухоли отрываются от основного субстрата и плывут по сосудам.  Однако в сосудах есть участки, которые называются конъюгационные молекулы, то есть участки, к которым пристают раковые клетки. У больного формируются сначала ближайшие, а затем и отдаленные метастазы. В процессе метастазирования, в принципе, уже делать что-либо достаточно поздно.  Канцерогенез начинается с одной из многих одновременно и систематически перерождающихся нормальных клеток организма (мутационное изменение генома). Затем начинается их безудержный рост и развитие из одной клетки раковой опухоли – клонирование. В каждом нормальном геноме уже имеется готовый механизм для перехода  клетки в трансформированное состояние, и активация этого механизма зависит от попадания в «цель» канцерогенных агентов. Каждый день в нашем организме рождается из-за различных генетических ошибок, под влиянием вредных факторов окружающей среды или нарушения обмена веществ до 10 миллионов мутированных онкогенных злокачественных клеток и каждый день наша иммунная система находит их и уничтожает. Это происходит в организме у всех здоровых людей, т.е. является вариантом нормы. Однако в ряде случаев защитная система нашего организма может допустить ошибку и не заметить злокачественную клетку. В таком случае эта опухолевая клетка начинает давать потомство. По мнению М.Жолондс (2001 г.), нахождение опухоли в этой ранней стадии развития (до ее прорастания в окружающие ткани последующего метастазирования) называется предраковым состоянием. На этом этапе еще возможно самоизлечение и бесследное рассасывание опухолевых клеток. Управление клеточным размножением осуществляется стимуляторами митоза и ингибиторами (кейлонами) пролиферации. Основным механизмом регуляции по принципу обратной связи является кейлонный механизм. Разные ткани различаются между собой неодинаковым уровнем пролиферационных процессов, интенсивностью размножения, чувствительностью к стимуляторам, например к гормонам, характеристиками митотического цикла. Ткань – система замкнутая сама на себя. В ней есть вещества, способствующие ее размножению, когда это необходимо, и прекращающие, когда потребности в этом нет.

Можно выделить три основные группы тканевых структур организма в зависимости от особенностей регенераторной реакции. В первую входят органы и ткани, в которых регенераторная реакция выражается в форме новообразования клеток. Это – эпителий кожи, костный мозг, костная ткань, эпителий тонкой кишки, лимфатическая система и др. Ко второй группе относятся органы, в которых физиологические и особенно регенераторные процессы развертываются как в форме клеточной, так и внутриклеточной регенерации. К ним относятся печень, легкие, почки, надпочечники, скелетная мускулатура и др. В третью группу включаются органы, в которых доминирует внутриклеточная регенерация – это миокард, центральная нервная система. Для третьей группы злокачественные опухоли не характерны. Принципиальное значение имеет скорость регенераторных процессов и длительность процесса. Клетки опухолей характеризуются известным упрощением строения и обеднением набора ферментов по сравнению с их физиологическими прототипами. Накопление низкодифференцированных клеток нарушает тканевый контроль, в результате чего развивается опухоль. Под воздействием специфических и неспецифических индукторов дифференциации опухолевые клетки созревают, теряя при этом злокачественные свойства, а активизированные онкогены репрессируются. В этом случае, если канцерогенный профиль снижается, опухолеобразование может остановиться на стадии доброкачественной опухоли либо происходит спонтанная регрессия. Следовательно, процесс опухолеобразования отражает динамику изменения канцерогенного профиля. С этих позиций получают объяснение случаи опухолеобразования, когда развитие опухоли останавливается либо идет в обратную сторону, регрессирует.