4. «Гипотеза раннего иммунного ответа» по сравнению с гигиенической гипотезой

В промышленно развитых странах наблюдается увеличение атопических и аутоиммунных заболеваний, которое не может быть объяснено дисбалансом в иммунной системе, как постулировала изначально гипотеза гигиены. Гельминтные инфекции вызывают сильный иммунный ответ, но не связаны с повышенным риском развития аллергии, скорее наоборот. Меньше дыхательных и желудочно-кишечных инфекций (особенно при гельминтозах) в детском возрасте, а не чрезмерная чистота, связанны с увеличением атопических заболеваний. Жизнь в традиционной среде сельского хозяйства в начале жизни, даже пренатально, сильно защищает от аллергической сенсибилизации и астмы, но не связана с инфекциями. Люди с атопией и здоровые люди отличаются составом их кишечной флоры. «Гигиеническая гипотеза" оставляет некоторые необъяснимые наблюдения. Почему обратная связь между некоторыми инфекциями (например, с вирусом гепатита А) и аллергическими заболеваниями была воспроизведена в некоторых группах населения, но не в других? Почему пробиотики частично неэффективны в профилактике и лечении аллергических заболеваний?

Поэтому была предложена «гипотеза раннего иммунного ответа» в качестве альтернативы гигиенической гипотезы. Последствиями недостаточного использования иммунной системы являются не только увеличение атопии, но и аутоиммунных заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника и нервно-воспалительные заболевания. Кроме того, в связи с атеросклерозом, депрессией и некоторыми видами рака, вызванного увеличением производства цитокинов. [12,19,29].

5. Доказательства, подтверждающие гипотезу раннего иммунного ответа

Обратная связь между аллергией и воздействием Toxoplasma gondii, Schistosoma или кишечных гельминтов поддерживает концепцию гипотезы раннего иммунного ответа. Эволюционное объяснение этого явления в том, что паразиты могут модулировать и манипулировать воспалительными и аллергическими реакциями, понижая иммунный ответ, в результате чего они живут вместе с хозяином в мирном сосуществовании. [24,41] Дети, живущие в сельской местности, изначально имеют более частые и тяжелые инфекции, чем у детей в городах. Позже в их жизни они также имеют более высокие уровни IgG и снижение заболеваемости астмой. В австрийском исследовании было показано, что дети в возрасте 8-10 лет, живущие на фермах (N = 2283) имеют меньший риск заболеть сенной лихорадкой (3,1% против 10,3%) и астма (1,1% против 3,9%) по сравнению с детьми, живущими в городах (N = 675), если они имели частые контакты с конюшнями и потребляют свежее молоко.[41] В австрийском-немецко-швейцарской перекрестном исследовании сообщалось, что потребление молока на фермах было связано с уменьшением частоты астмы (1% против 11%), сенной лихорадки (3% против 13%), и атопический сенсибилизации (12% против 29%). [43]

В сравнительном исследовании частоты астмы, сенной лихорадки, атопического дерматита и нейродермита между бывшей ГДР и ФРГ, все из перечисленных заболеваний встречались значительно реже в городе Грайфсвальд, который располагается в сельской местности, чем в Мюнстере, который расположен в промышленной зоне. [44] Аналогичное наблюдение было сделано при сравнении между Дрезденом и Мюнхеном в 1995/1996, хотя только для частоты астмы. [44] В ряде различных исследований нижних частот астмы и аллергических заболеваний наблюдалось многократное различие между Восточной и Западной Европой. Такие результаты были далее подтверждены наблюдением, что после объединения Западной и Восточной Германии в 1991/1992 произошло увеличение сенной лихорадки и атопических заболеваний, но не астмы, было отмечено в течение четырех-пяти лет в 1995/1996. [46] Гипотеза раннего иммунного ответа подкрепляется тем фактом, что 90% детей из бывшей Восточной Германии были вакцинированы, и все в течение дня проводили в яслях и детском саду. Другим наблюдением, поддерживающим гипотезу раннего иммунного ответа является соотношение размеров семьи и защитное действие в качестве профилактики атопических заболеваний. [11,47] Сравнение 1333 детей в возрасте от пяти до 17 лет, проживающих на фермах с 566 детей в городах, показали более низкую распространенность астмы и нейродермита у фермерских детей, и было связано с воздействием на женщин во время беременности животных и почвенной среды. [48].

Аналогичные результаты были зарегистрированы в Австралии (N = 1500), Австрии, Германии, Нидерландах, Швеции и Швейцарии (N = 14893). [49,50] Лечение антибиотиками широкого спектра действия, таких как цефалоспорины в течение первого года жизни вводится для не-респираторных инфекций, было в значительной степени связано с развитием астмы у детей в их седьмой год жизни. Зависимость наблюдалась особенно часто у детей, которые получали четыре курса антибиотиков и проживали в сельской местности. Потенциально защитный эффект наблюдается при воздействии коровников можно объяснить защитным эффектом молекулы растительного сахара, арабиногалактана. Арабиногалактан подавляет иммунную систему в сверхэкспрессированных иммунных реакциях при вдыхании в высокой концентрации в течение первых лет жизни. Молекула обнаруживается в высоких концентрациях в кормовых растениях, таких как лисохвост луговой (Alopecurus pratensis)

Обратная корреляция между периодонтитом и заболеваемостью атопическими заболеваниями лучше подходит для "гигиенической гипотезы" Тем не менее, это не должно привести к выводу, что гигиеной полости рта можно пренебречь. В 2009 году, поросят, живущих в естественной среде, сравнивали с поросятами, которых разводят в чистых помещениях. Молекулярный филогенетический анализ кишечной флоры показал, что поросята, которых разводят в чистых условиях, достоверно чаще были колонизированы патогенными микроорганизмами. Одновременно с этим, активность моделей различных генов этих поросят были изменены, например, повышенной экспрессией иммуностимулирующие гены типа I интерферона. Однако никаких изменений не наблюдалось в соотношении TH1/TH2.

Из-за связи аутоиммунных заболеваний и недостаточного воздействия микробных в детстве, терапевтические испытания с заражением червем или антигенами червей у пациентов с аутоиммунными заболеваниями имели очевидный эффект. На различных животных моделях подавление аутоиммунных воспалительных реакций антигенами червей было успешным. TH17-зависимый экспериментальный артрит и рассеянный склероз можно смягчить с помощью Schistosoma Mansoni; экспериментальный аутоиммунный энцефалит у крыс с помощьюTrichinella pseudospiralis; экспериментальный панкреатит и индуцированный сахарный диабет 1 типа с использованием Heligmosomoides polygyrus, и другие экспериментальные аллергические и аутоиммунные заболевания. В отношении людей, у 29 пациентов с болезнью Крона при проглатывании яиц непатогенного червя Trichuris suis каждую третью неделю в течение 24 недель привело к ответу у 23 пациентов (79%), из них 21 достигли ремиссии.

Такие наблюдения могут привести к разработке новых терапевтических концепций на основе изолированных гельминтозных антигенов в будущем. Из-за обратной корреляции заражения червем и TH1/TH17 клетки вполне может быть, что пониженное воздействие червей может поддерживать воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, сахарный диабет 1 типа и рассеянный склероз. Черви часто вызывают значительный иммунный ответ Th2-типа, который является характеристикой атопического заболевания. Парадоксально, однако, глистные инвазии не коррелирует с атопией. Одно из объяснений этого наблюдения в том, что TH2 ответ является специфическим для защиты от многоклеточных патогенов. Тем не менее, в интересах гельминтов предотвратить эту специфическую реакцию. Таким образом, червь индуцирует противовоспалительную среду в результате иммуносупрессивное действие на основе интерлейкин (IL)-10-запуска, например, Treg ответов, которые, в свою очередь, обратно коррелируют с атопией. Поиск молекулярных основ, отвечающих за это, привело к изоляции иммуномодулирующей молекулы ES-62, полученной от нематод. Эта молекула может открыть новые терапевтические пути.