Вопрос 38. Мутанты по генам, кодирующим рецепторы опиоидов у мышей.

У мышей обнаружено три типа рецепторов эндорфинов: µ, ĸ и δ (табл. 8.4). Первые принято считать наиболее важными. Если подавить их активность специфическими ингибиторами, чувствительность организма к опиатам резко снижается. Аналогичные результаты получены и в генетических исследованиях.

Показано, что мыши, нокаутированные по гену Oprm и тем самым полностью лишенные µ-рецепторов, почти не испытывают обезболивания при введении опиатов и демонстрируют слабую зависимость от этих наркотиков.

Понижена чувствительность и к некоторым другим психоактивным соединениям, в том числе — к никотину, этиловому спирту и тетрагидроканнабинолу (табл. 8.5). Таким образом, µ-рецепторы принимают участие в формировании как минимум нескольких видов зависимости, включая опиатную, никотиновую, алкогольную и каннабиноидную.

У животных, нокаутированных по гену Oprk, чувствительность к каждому из перечисленных выше соединений тоже заметно снижена по сравнению с нормой. Но степень снижения относительно невелика. Этот факт свидетельствует о том, кто к-рецепторы тоже участвуют в формировании упомянутых зависимостей, но играют не главную, а второстепенную роль. Ситуация с δ-рецепторами более сложная. Дело в том, что нокаутирование гена Oprd приводит к значительному ослаблению чувствительности к опиатам, но практически не влияет на отношение к тетрагидраканнабинолу и, наконец, достоверно усиливает алкогольную зависимость. Причины такого этого эффекта пока неясны. По-видимому, δ-рецепторы существенно отличаются от рассмотренных выше µ- и ĸ-рецепторов и даже выполняют частично противоположные функции. Этот вывод хорошо согласуется с тем обстоятельством, что мыши, нокаутированные по гену Oprm, проявляют пониженный уровень активности и беспокойства, в то время как мыши, дефектные по гену Oprd, напротив, чрезмерно встревожены и гиперподвижны (табл. 8.5).

Таким образом, степень выраженности опиатной зависимости находится у мышей под сложным генетическим контролем, в котором главную роль играет ген Oprm. Этот же ген влияет и на некоторые другие характеристики, в том числе на отношение к алкоголю и каннабиноидам, а также на чувствительность к боли, подвижность и беспокойство.

39. Генетический контроль предрасположенности к алкоголизму.

Отношение человека к алкоголю зависит от активности алкогольдегидрогназы и альдегиддегидрогеназы – ключевых ферментов, обеспечивающих утилизацию спирта.

7 типов алкогольдегидрогеназы у человека:

Главная роль в окислении этанола – ферменты 1 типа

ADH2*2

Излишки этанола утилизируются быстрее, меньше влияя на НС, усиление негативной реакции на алкоголь  препятствие для алкогольной зависимости.

10 типов альдегиддегидрогеназы:

Некоторые мутации, связанные с дефектностью альдегиддегидрогеназы , снижают вероятность развития алкогольной зависимости. Негативные реакции на алкоголь связывают с одной из нуклеотидных замен, обнаруженных в гене альдегиддегидрогеназы 2. Аллель ALDH2*2 приводит к практически полной дефектности фермента, что ослабляет утилизацию уксусного альдегида  такие люди не испытывают положительных эмоций от спиртного, значит и зависимость развивается редко (особенно у гомозигот). Эта аллель проявляет себя как доминантная, по причине того, что молекулы альдегиддегидрогеназы работают в полную силу только тогда, когда в тетрамере все составляющие нормальные (дефект одном значительно уменьшает активность всего фермента).

При этом аллель ALDH2*2 крайне редко встречается у представителей европеоидной и негроидной расы  о её влиянии можно судить только по представителям монголоидной.

Эйфория от алкоголя возникает из-за снижения чувствительности рецепторов ГАМК. Таким образом, влияют и гены, кодирующие эти рецепторы:

Оба типа (А и В) регулируют активность нейронов путём торможения (*самые многочисленные тормозные рецепторы в организме). Рецепторы А – главная роль в возникновении эйфории под действием алкоголя – ионы Cl- перемещаются в обратном направлении, дополнительно увеличивая мембранный потенциал, происходит торможение данного нейрона. Благодаря большому разнообразию рецепторов А-типа (пентамеры, 19 типов субъединиц), формируются десятки разнообразных сочетаний со своими специфическими особенностями.

К эйфории приводит возбуждение определённых дофаминэргических нейронов  гены этой системы тоже оказывают влияние на отношение к алкоголю.

Ген DRD2: аллель А1 повышает вероятность возникновения алкогольной зависимости, но механизм пока не понятен, т.к. мутация затрагивает не сам DRD2, а расположенный рядом с ним ген ANKK1, функции которого ещё не установлены.

Вероятными кандидатами являются гены серотониновой системы.

Короткий вариант промотора гена SLC6A4 достоверно повышает вероятность возникновения алкоголизма. Однако, эффект сравнительно слаб. Наиболее вероятное влияние оказывает ген МАОА (фермент, отвечающий за деградацию серотонина), так как в его промоторе имеются 30-нуклеотидные повторы, количество которых варьирует от 3 до 5. Аллели с 3 экземплярами данных повторов, предположительно, ассоциируют с ТРЕВОЖНО-ДЕПРЕССИВНЫМИ формами АЛКОГОЛИЗМА.

Однако, обнаружить влияние гена МАОА у «ТИХИХ АЛКОГОЛИКОВ» обычно не удаётся.

Нуклеотидная замена АG в 118 положении гена OPRM1 – это единственная известная мутация, повышающая способность взаимодействовать с эндорфинами. Люди, несущие аллель 118G более восприимчивы к терапевтическому действию налтрексона (медикамента для лечения алкоголизма), чем гомозиготы по аллели 118А.

Таким образом, склонность человека к алкоголизму зависит от генотипа. В этом контроле принимают участие как минимум 5 генов:

ADH2 – кодирующий алкогольдегидрогеназу 2

ALDH2 – кодирующий альдегиддегидрогеназу 2

GABRA2 – продуктом которого является а2-субъединица рецептора ГАМК

ANKK1 – функции которого пока не установлены

SLC6A4 – кодирующий транспортер серотонина

Степень их влияния неодинакова. Наиболее значимая роль у гена ALDH2, гомозиготы по мутации ALDH2*2 проявляют ярко выраженное негативное отношение к алкоголю, независимо от своего генотипа по прочим генам.

Вероятнее всего, количество генов не ограничивается 5. Мыши и крысы охотнее потребляют разбавленный этиловый спирт, чем чистую воду, факторы, способствующие этому: нахождение около источника этилового спирта; регулярный доступ, понижение чувствительности к алкоголю, увеличение дозы; в отсутствие алкоголя страдают повышенным беспокойством, агрессией и судорожными припадками. Если доступ к воде и спирту одинаков, можно проследить зависимость выбора от пола, возраста, его физиологического состояния, калорийности пищи, медикаментов. Играет роль генотип, известно более 70 соответствующих генов. Если исследовать не только свободный выбор, но и реакции на алкоголь, то количество генов приближается к 100. Вероятно, некоторые их гомологи контролируют склонность к алкоголизму и у человека.