Вопрос 37. Молекулярные основы формирования опиатной зависимости
Когда человек перенапрягается, то в таких ситуациях включаются молекулярные системы, позволяющие организму преодолевать усталость и боль. Резко усиливается синтез эндорфинов---- это небольшие регуляторные белки, выполняющие функцию внутренней анестезии,
Типы эндорфинов:
в-эндорфины (бета)
Основные эффекты: ослабление боли, успокоение, эйфория
Строение: небольшие белки примерно из 30 аминокислот, образующиеся при расщеплении проопиомеланокортина
Соответствующие гены: РОМС
Динорфины
Основные эффекты: ослабление боли дисфория
Строение: небольшие белки приблизительно из 20 аминокислот, образующиеся при расщеплении продинорфина
Соответствующие гены:PDYN
энкефалины
Основные эффекты: ослабление боли
Строение: короткие белки из 5 аминокислот, образующиеся при расщеплении проэнкефалина, проопиомеланокортина и продинорфина
Соответствующие гены: PENK POMC PDYN
Эти белки белки вырабатываются определенными группами нейронов, проникают во все отделы ЦНС и обеспечивают активацию нескольких типов рецепторов. В результате осуществляется запуск молекул каскадов, приводящих к подавлению боли, усталости и беспокойства. К усилению биосинтеза так же приводит и секс, в этом случае помимо подавлении негативных эмоций эндорфины вызывают эйфорию.
Также оказалось, что эндорфины могут быть активированы и под воздействием чужеродных для организма веществ. При введении таких веществ ( их называют опиатами) ослабляются все виды боли, исчезает волнение, проходит усталость, наступает ощущение полного счастья. Эти эффекты настолько сильны и приятны что вызывают развитие тяжелой психологической зависимости, самостоятельно преодолеть которую человек не способен. Вскоре эта зависимость перерастает в физическую.
В организме, регулярно принимающем опиаты происходит изменение обмена веществ. Сначала ослабляется синтез эндорфинов, тем самым организм утрачивает способность самостоятельно подавлять усталость боль…что приводит к развитию абстинентного синдрома, т. е. к мучительным ломкам в отсутствии наркотика. Прием все новых и новых доз приведут к усилению опиатной зависимости.
Так же со временем происходит еще 1 важное изменение: снижается чувствительность организма к наркотику. И «стандартная» доза уже не приносит былого удовольствия. Это побуждает увеличить дозу или переходить к еще более сильному наркотику.
Побочные эффекты вызываемые опиатами:
Расширение кровеносных сосудов в толще кожи, что вызывает неестественный румянец на шее и щеках
Повышенная потливость
Значит ослабление иммунной системы
Потеря концентрации
Подавление кашля
Ослабленное дыхание
По мере увеличения дозы наркотика усиливаются побочные эффекты.
Очередная доза может стать летальной. Наиболее распространенная причина-остановка дыхания. Смерть наркомана от передозировки не является его случайной ошибкой, это абсолютно закономерный финал.
Моделирование опиатной зависимости у мышей
Эндорфинная система характерна для всех позвоночных.
Обычно используют след экспериментальную схему. Животное помещают в достаточно просторную клетку ( из несколько соединенных друг с другом отсеков),когда мышь находится в определенном отсеке ей вводят фиксированное количество опиатного наркотика ,потом повторяют ту же процедуру через некоторое время в том де отсеке. В результате животное запоминает в какой части клетки оно получало наркотик, и дальше преимущественно находится там.
Это свидетельствует о приобретенной зависимости и желании снова испытать приятные эмоции.
В многочисленных исследованиях показано, что введение опиатов вызывает у мышей подавление беспокойства и боли. Организм быстро «привыкает» и становится менее чувствительным к нему. Например, чтобы блокировать стандартное болевое воздействие, необходимо постепенно увеличивать вводимую дозу. В результате чего увеличиваются разнообразные косвенные эффекты, такие как чрезмерное напряжение кишечной мускулатуры, подавление иммунной системы и ослабление дыхания…со временем это может привести к летальному исходу.
У мышей регулярно получающих опиатный наркотик, резко пониджена выработка собственных эндорфинов. И если прекратить введение опиата, то можно наблюдать такие реакции как : слезоточение, рвота, понос, отсутствие аппетита , нарушение сна, высокая раздражительность, болевые симптомы, тремор конечностей и даже судороги. Все это напоминает классический абстинентный синдром. Мыши прекрасный модельный объект для изучения механизмов формирования опиатной зависимости.
Отношение к опиатам в значительной степени определяется генотипом организма. И некоторые гены уже обнаружены. В первую очередь это гены, кодирующие рецепторы эндорфинов.
График «количество удовольствия в организме в зависимости от времени»
В обычных ситуациях есть определенный уровень эндорфинов в организме,
когда человеку плохо – он понижается,
приятное событие (например, свидание) – повышается,
принятие наркотика – резкое повышение,
несопоставимые с реальной жизнью ощущения,
организм стремится к поддержанию постоянства, поэтому подавляет синтез эндорфинов, человеку очень плохо, гораздо хуже стандартных ситуаций,
чтобы улучшить состояние, повторяет опыт, но т.к. организмом на этот раз, чтобы сохранить себя, уменьшил чувствительность рецепторов, то
приходиться увеличивать дозу
Генетический контроль отношения к опиатам у мышей.
МЮ – самые важные (подавляем их активность – чувствительность организма к опиатам резко снижается). Мыши, нокаутированные по этому гену (лишенные мю-рецепторов) почти не испытывают обезболивания при введении опиатов, демонстрируют слабую зависимость от этих наркотиков. Принимают участие в формировании зависимостей: опиатной, никотиновой, алкогольной, каннабиноидной.
Мутанты:
снижение боли
снижение зависимости психологической
более слабый абстинентный синдром
менее чувствительны к тетрогидроканнабинолу
менее чувствительны к алкоголю
более раздражительны, суетливы
КАППА – чувствительность тоже снижена, но относительно немного (в формировании перечисленных зависимостей играют второстепенную роль).
ДЕЛЬТА – по-видимому, существенно отличаются от 2х первых, выполняют частично противоположные функции (пример в табл.8.5 с графой «беспокойство» 1 и 3 строчки)
Степень выраженности опиатной зависимости находится у мышей под сложным ген.контролем, главная роль – Орrm. Этот же ген влияет и на некоторые другие характеристики, в т.ч. на отношение к алкоголю и каннабиноидам, чувствительность к боли, подвижность и беспокойство.
Генетический анализ отношения к опиатам у человека.
(согласно близнецовому анализу) В опиатной зависимости главный фактор – внешняя среда (длительность приема наркотиков), роль генотипа – 20-30%.
Какие механизмы лежат в основе:
Мутации вызывают хроническое состояние неудовольствия (дисфория), что провоцирует на поиск средств для улучшения настроения.
Гены: наиболее вероятны те, что участвуют в контроле дофаминовой системы.
*по результатам исследований на мышах* разные генотипы имеют разную чувствительность к опиатам. Т.е. можно ожидать, что у некоторых людей даже при длительном приеме зависимость – сравнительно слабая.
Гены: обслуживающие эндорфиновую систему.
Гены эндорфиновой системы (очень консервативна, у человека компоненты почти те же, что и у мышей. Отличие в рецепторах: у человека добавляется к µ, δ, κ ещё σ, функции которых пока не ясны).
Доказано, что у человека главную роль в формировании зависимости от опиатов играют тоже МЮ-рецепторы, логично предположить, что соответствующий ген OPRM1 заметно влияет на отношение к опиатным наркотикам. В нём около 2.5 тысяч полиморфных сайтов. Проанализировали около 20 сайтов (подробно – только один – нуклеотидная замена А118G), 30 независимых работ. Есть слабая ассоциация, мета-анализ показал отсутствие связи.
Любому животному приходится резко перенапрягаться (физическая усталость, боль, волнение) --- истощение ресурсов --- срабатывает спец.защитная система, выделяются эндорфины (=маленькие белки, работают как гормоны, воздействуют на спец.рецепторы).
Опиаты – рецепторы эндорфинов – снижение боли, фантастическое наслаждение (эйфория, обезболивание, сон, снятие усталости, «второе дыхание».)
Вырабатываются во время секса (агрессивный половой акт). Реагирует на алколоид-морфин.
Роль генов дофаминовой система. Изучена мало, единичные работы. Однако: нехватка нуклеотида в промоторной области гена DRD2 (мутация 14IdelC) ассоциирует с героиновой зависимостью только у наркоманов, потребляющих в виде ингаляций (разные способы введения наркотика - разные эффекты).
Табл.8.6. (по этим генам нет подтверждений, только предварительный характер).
