29. Синдром гиперактивности и ослабленного внимания.

Синдром дефицита внимания и гиперактивности— неврологическо-поведенческое расстройство развития, начинающееся в детском возрасте. Проявляется такими симптомами, как трудности концентрации внимания, гиперактивность и плохо управляемая импульсивность. Эти проблемы сказываются на обучаемости детей. Страдают 7-10% детей и подростков школьного возраста.

Симптомы дефицита внимания:

1. Не способен следовать инструкции

2. Не может сконцентрироваться на задаче

3. Ошибки совершает из-за невнимательности

4. Не слушает, что ему говорят

5. Теряет вещи

6. Отвлекается

7. Не может организовать работу или игру

8. Забывает, что нужно сделать

Симптомы гиперактивности:

1. Всегда в движении: вертится, крутится, двигает ногами и руками

2. Подвижен, когда это недопустимо

3. Не может играть в спокойные игры

4. Много говорит

Диагноз ставится при наличии не менее 6 симптомов, которые должны длиться полгода-год.

В зависимости от преобладающих симптомов выделяют:

1.снижение внимания и гиперактивность

2. снижение внимания

3. гиперактивность

Симптомы могут проявляться в раннем детстве, но становятся ярко выраженными в 6-8 лет. Сохраняется у 2\3 подростков и 1\2 взрослых.

Роль генотипа 60-90%.

Для лечения используются:

1. Метилфенидат. Эффект: значительная активация дофаминовой системы. Вещество это есть еще у кишечнополостных, нейрогормон, нейромедиатор - его роль: контролирует внимание, дофаминэргических нейроны выходят на лобную кору, функция - запуск в организме программы - удовольствия.

2. Кокаин, амфетамины – они резко активируют дофаминовую систему, но ослабляют только симптом.

Главную роль в этой системе играет дофамин – нейрогормон, нейромедиатор. Нейроны использующие дофамин находятся в миндалине, гипоталамусе, вентральной покрышке среднего мозга, черной субстанции ствола. Иннервируют лобные доли и часть гипофиза.

Функции дофамина: Запуск программ ответственных за удовольствие, подкрепление какого-либо действия (активируется на утоление потребностей, инактивируется в состоянии голода, жажды и т.д.), регуляция сна, мотивации, настроения, внимания, моторной активности. Снижение дофамина приводит к болезни Паркинсона.

Наиболее вероятные гены: TH, DDC, SNAP 25, DAT1, DRD1, DRD2, DRD3, DRD4, DRD5, COMT.

1 этап. Синтез дофамина.

Из тирозина под влиянием тирозингидроксилазы ( работает ген TH) -> декарбоксилаза ароматических аминокислот (работет ген DDC) → дофамин

2 этап. Транспорт. Участвуют белки гена DAT1, метилфенидат подавляет активность этих белков и оказывает положительное действие на лечение СДВГ.

3 этап. Изменение концентрации ионов кальция, изменение конформации белков на мембране и синаптическом пузырьке. Из-за узости щели диффузия нейромедиатора проходит относительно быстро.

Белок: SNAP25

У мышей Coloboma - повышенная моторная активность, проблема с обучаемостью, выпученные глаза. Обнаружено, что у них мало белка, за который ответственен ген SNAP25. Таким образом, SNAP25 – очень явный ген-претендент на контроль синдрома гиперактивности.

4 этап. Рецепция дофамина в синаптической щели.

Пять типов рецепторов дофамина

D1 – DRD1 – контролируют состояние удовольствия, кровообращение, мочевыделение

D2 – DRD2 – то же, что 1

D3 – DRD3 – состояние удовольствия, иммунитет

D4 – DRD4 – моторная активность, внимание, кровообращение

D5 – DRD5 – моторная активность, внимание

DRD4 – наибольшее влияние при СДВГ, представлены в передних лобных отделах. Функционирует за счет рецепторной связи с G-белками.

DRD4 – аллели R7 (7-число повторов в гене)- наименее удачный контакт с G-белком. Затруднение передачи информации с рецептора. Исследования показывают, что аллели DRD4 - R7 оказывают влияние на возникновение СДВГ.

Гены, роль которых доказана: DRD4, DAT1

Гены, роль которых вполне возможна: SNAP25, DRD1, DRD5, Adra2a

5 этап. Очистка синаптической щели.

1 механизм. Реимпорт - возвратный транспорт

Необходим транспортный белок на пресинаптической мембране. Транспортер дофамина - DAT1. Метилфенидат действует на транспортер дофамина, инактивируя его. Нейромедиаторы выполняют разные функции: дофамин – тормозной нейромедиатор. Лучше тормозит, накапливаясь.

Количество копий - 2-11: варианты с 10 повторами этого участка экспрессируются сильнее, нежели в норме.

Количество транспорта больше – дофамин выкачивается сильнее, значит, такие аллели ассоциируют с СДВГ.

2 механизм. Деградация

Главный фермент: Катехол-О-Метилтрансфераза - главный фермент деградации. Ген - КОМТ. 158met – мыши с этой аллелью отличаются усиленным исследовательским поведением, расстройство обучаемости и некоторых видов памяти, находятся в состоянии, как после антидепрессантов + у них наблюдаются расстройства пищеварительной системы. У людей с одной дефектной копией гена – повышенная агрессивность, навязчивые идеи, склонность к асоциальному поведению, отдельные симптомы шизофрении но связи с дефицитом вниманием и моторной активностью нет. Возможно, в лобных долях главный механизм очистки дофаминэргических синапсов - реимпорт.

Норадреналиновая система тесно связана с дофаминовой.

1. Дофамин под действием дофамин-β-гидроксилазы превращается в норадреналин. (кодирует ген DBH).

2. Катехол-о-метилтрансфераза обеспечивает деградацию и дофамина и норадреналина, рецептор D активируется дофамином и норадреналином.

Важную роль в регуляции соответствующих синапсов играет мембранный белок транспортер норадреналина, продукт гена NET1. Применение трициклических антидепрессантов, которые подавляют функции этого белка, вызывает снижение симптомов СДВГ. Значит, он может участвовать в возникновении рассматриваемых признаков.

Считается, что норадреналинэргические нейроны контролируются адреналинэргическими. Поэтому гены адреналинэргической системы могут участвовать в возникновении СДВГ. В гене Adra2a есть определенные мутации, которые ассоциируют с определенными проявлениями синдрома - ослабленным вниманием, но НЕ с моторными нарушениями.

Роль тироксиновой системы в контроле СДВГ

Тироксин – один из важных гормонов щитовидной железы.

Функции:

Регулирует рост и развитие, стимулирует обмен веществ, увеличивает эффективность адреналиновой системы, влияет на чсс, скорость поглощения кислорода, температуру, иммунитет, кроветворение, возбуждение и моторную активность.

Тироксин изменяет экспрессию генов; если рецепторы тироксина не связаны с тироксином, они начинают подавлять транскрипцию определенных генов.

Доставка тироксина в ядро клетки осуществляется с помощью специальных транспортных белков и некоторых ферментов, в результате тироксин превращается в более активный трийодтиронин.

TRα и TRβ- рецепторы, на которые действуют тироксин и трийодтиронин.

β находятся, преимущественно, в клетках печени, они и отвечают за возникновение СДВГ. Дефект β-рецепторов вызывает увеличение тироксина, т.к. они сообщают о нехватке тироксина гипофизу, что, в итоге, приводит к физиологическим и психическим нарушениям. Увеличивается ЧСС, возникают эмоциональные проблемы, снижается интеллект, появляется гиперактивность и снижение внимания.

Роль генотипа в формировании синдрома нечувствительности к тироксину – 80%.

β-рецептор кодирует ген Thrb

Трансгенные мыши с дефектным геном:

1) значительное содержание тироксина и тиротропина

2) сниженная масса тела

3) замедленное развитие скелета

4) снижена обучаемость и память

5) повышена моторная активность

β-рецептор выполняет 2 функции: садится на промоторы кодируемых генов и специфически распределяет молекулы тироксина. За эти функции отвечают 2 разных участка рецептора.

Для СДВГ характерна мутация второго участка, которая распределяет молекулы тироксина, при этом не изменяя функции первого участка.

α рецепторы тоже могут подвергаться мутации, но такие мутации являются летальными, поэтому почти не встречаются.