28. Генетический контроль эпизодической памяти у человека.

Память не является элементарной психологической характеристикой, доступной для психогенетического исследования. И действительно, используя различные варианты классификации, можно выделить десятки видов человеческой памяти, в том числе:

• в зависимости от способа восприятия информации — зрительную, слуховую, обонятельную, вкусовую и осязательную, а также висцеральную (основанную на внутренних ощущениях);

• по степени стабильности — сенсорную, кратковременную и долговременную. В близком, но несколько ином варианте классификации — сенсорную, первичную, вторичную и третичную;

• с точки зрения специфики вывода хранящейся информации — моторную, эмоциональную, образную и словесно-логическую (вербальную);

• в зависимости от характера использования полученных знаний — процедурную (способность непосредственно их реализовать) и декларативную (способность описать их словесно-логически). В свою очередь, декларативную память можно подразделить:

на семантическую, оперирующую сугубо абстрактными знаниями (наподобие «Волга впадает в Каспийское море» без какой бы то ни было связи с географической картой);

эпизодическую, оперирующую знаниями о конкретных ситуациях (об особенностях и взаимном расположении различных объектов, о последовательности событий, их продолжительности и др.);

• по механизму формирования — произвольную (человек специально старался что-то запомнить) и непроизвольную (возникшую как бы случайно).

Показано, что некоторые из видов памяти независимы друг от друга (например, эпизодическая память утрачивается быстрее по сравнению с семантической или процедурной).

Увы, подавляющее большинство перечисленных видов памяти очень слабо исследовано даже близнецовым анализом. Наиболее изученной у человека является эпизодическая память.

• Ген APOE – (белок аполиполипротеин Е - транспорт стеринов и жиросодержащих соединений через клеточную мембрану)

Десятки независимых исследований свидетельствуют о том, что здоровые пожилые люди, гомозиготные по аллели Ԑ4 гена APOE, отличаются от нормы ослабленной эпизодической памятью (на 10-15%). Этот вывод подтвержден и результатами мета-анализа. Кроме того, ген АРОЕ оказывает влияние и на вероятность развития болезни Альцгеймера, при которой ведущим нарушением является как раз нарушения памяти. Аллель Ԑ4 увеличивает вероятность заболеть поздней формой заболевания.

• Влияние гена BDNF на память человека

Проведенные исследования показали, что ген BDNF (brain derived neurotrophic factor - нейротрофический фактор головного мозга) кодирует регуляторный белок из группы нейротрофинов. Нейротрофины оказывают сильное регуляторное влияние на все основные аспекты жизнедеятельности нейронов:

• стимулируют их дифференцировку;

• поддерживают жизнеспособность;

• обеспечивают направленный рост аксонов и дендритов;

• способствуют формированию новых межнейронных контактов;

• участвуют в регуляции активности синапсов.

В настоящее время известно несколько типов нейротрофинов. Каждый синтезируется определенными клетками организма, выделяется в окружающее их околоклеточное пространство и воздействует на мембранные рецепторы ближайших нейронов. При этом конкретные результаты такого воздействия зависят от стадии развития нервной системы, от сочетания различных нейротрофинов и их концентрации, от типа нейрона, его состояния и т.д. Судя по имеющимся данным, к процессам, ведущим к формированию памяти, имеет отношение последний эффект, а именно — регуляция активности синаптических контактов. Оказавшись в области синапса, молекулы нейротрофинов активируют особые рецепторы на каждой из мембран. В результате осуществляется запуск каскадных процессов, обеспечивающих, во-первых, усиленный выброс нейромедиатора, а во-вторых, повышенную чувствительность постсинаптического окончания. Соответственно, проводимость синапса резко возрастает и может поддерживаться на этом же уровне до нескольких дней.

Судя по результатам исследований на крысах и мышах, BDNF участвует в контроле пространственной памяти организма. Резко увеличивается его экспрессия в гиппокампе при решении зрительно-моторных задач. Естественно, напрашивается предположение, что и в случае человека он выполняет примерно такую же биологическую функцию, а именно — вовлечен в контроль эпизодической памяти.

В данном гене известно около 600 полиморфных сайтов. Среди них наиболее подробно исследован один — нуклеотидная замена G196A, отражающаяся на структуре белка - в 66-м положении аминокислотной последовательности вместо валина присутствует метионин. В результате соответствующие аллели гена BDNF получили обозначение 66val и 66met. Комбинируясь друг с другом, они дают три генотипа: 66val/66val (гомозиготы по нормальной аллели), 66mel/66met (гомозиготы по мутантной аллели) и 66val/66met (гетерозиготы). Каждый из генотипов встречается достаточно часто, что облегчает проведение необходимых генетических исследований.

Существует большое разнообразие экспериментальных подходов, позволяющих оценивать эпизодическую память человека. Например, испытуемому предлагают небольшой рассказ, описывающий ситуацию из 50 взаимосвязанных элементов, и через некоторое время (допустим, через 30 мин) просят как можно точнее ее восстановить. Результаты учитываются в баллах по специальной шкале и служат количественной оценкой данного вида памяти.

Оказалось, что люди, гомозиготные по аллели 66met, демонстрируют заметно ослабленную эпизодическую память по сравнению с представителями двух остальных генотипов (на 10-15%).

Этот вывод получен в шести независимых исследованиях. К сожалению, мета-анализ пока не проведен. Тем не менее, с высокой вероятностью мы можем ожидать, что достоверность обнаруженной ассоциации будет подтверждена.

В завершение необходимо отметить следующее обстоятельство. У людей, страдающих ярко выраженными симптомами шизофрении, показатели эпизодической памяти одинаково низки вне зависимости от генотипа по гену BDNF. Возможны различные объяснения такой ситуации. Во-первых, вполне вероятно, что развитие шизофрении приводит у человека к определенным функциональным нарушениям, напоминающим результаты мутации в рассматриваемом гене. Во-вторых, шизофрения относится к наследственным заболеваниям. Поэтому нельзя исключить, что какие-то мутации, вызывающие у человека высокую предрасположенность к шизофрении, сами оказывают существенное влияние на память и потому нивелируют разнообразие по гену BDNF.

• Другие гены, возможно, влияющие на эпизодическую память у человека.

Интересно, что особенно интенсивная экспрессия гена BDNF характерна для нейронов, расположенных в области гиппокампа. Между тем в многочисленных исследованиях экспериментально доказано, что именно в гиппокампе происходят ключевые события, лежащие в основе эпизодической памяти человека и ее ближайших аналогов у других млекопитающих (например, пространственной памяти у крыс и мышей). Таким образом, логично предположить, что пространственная память контролируется у человека не только геном BDNF, но и другими генами, обеспечивающими функционирование нейронов гиппокампа.

Уже получены и косвенные подтверждения этой гипотезы. Показано, что многие нейроны, расположенные в гиппокампе, используют в качестве нейромедиатора глутаминовую кислоту. При этом искусственная инактивация глутаматэргических синапсов приводит к значительному ослаблению эпизодической памяти. По-видимому, сходное проявление должно быть характерно и для мутантов с нарушенной структурой соответствующих рецепторов.

Сходный эффект вызывают и некоторые антагонисты дофамина при введении в зрительные центры среднего мозга. Таким образом, вполне вероятно, что многие гены, вовлеченные в контроль функционирования соответствующих синапсов, оказывают на эпизодическую память хотя бы косвенное влияние.