1.3 Молекулярный докинг

Молекулярный докинг (от англ. docking – стыковка) представляет собой метод компьютерного моделирования межмолекулярных взаимодействий, который позволяет предсказывать наиболее выгодную для образования устойчивого комплекса ориентацию и положение одной молекулы по отношению к другой. Назначение данного метода состоит в получении оптимальных пространственных структур комплексов. Последующий анализ полученных комплексов позволяет определить движущие силы, способствующие связыванию лигандов с макромолекулами и охарактеризовать участки макромолекул наиболее комплементарные малым молекулам-эффекторам.

В общих чертах процесс докинга представляет собой оптимизацию конформации лиганда и его ориентации в активном центре белка, исходя из одного или нескольких стартовых случайных вариантов. Конечным результатом докинга является целый набор из нескольких вариантов положения лиганда в пространстве относительно молекулы рецептора, наиболее достоверных с точки зрения используемого алгоритма, и, в некоторых случаях, оценка свободной энергии связывания. Для расчета межмолекулярных взаимодействий и энергии связывания используют специальные оценочные функции (ОФ), которые, как правило, представляют собой комбинацию из различных термов, описывающих тот или иной тип межмолекулярных контактов: электростатическое взаимодействие, водородные связи и т.д. [23, 24]. В то же время, применяемые в процессе оптимизации ОФ не всегда позволяют выбрать наиболее достоверную структуру (даже если она и присутствует среди прочих вариантов, полученных с помощью докинга) – т.е. недостаточно эффективно ранжируют список решений докинга [25, 26].

Выделяют два основных метода докинга: жёсткий докинг (rigid docking) и гибкий докинг (flexible docking).

Метод жесткого докинга не учитывает конформационную подвижность, как рецептора, так и малой молекулы лиганда. Таким образом, задача докинга сводится при использовании этих методов к нахождению оптимальной ориентации лиганда (в конкретной конформации) в сайте связывания рецептора. Поскольку этот метод наиболее прост с вычислительной точки зрения, он сформировался раньше всех. Но, как правило, исследование конформационно подвижных лигандов этим методом достаточно затруднительно. Фактически жёсткий докинг можно свести к оценке энергии данного конкретного комплекса.

Гибкий докинг учитывает конформационную подвижность лиганда, но не учитывает конформационную подвижность молекулы рецептора. Подавляющее большинство современных программ докинга работают, основываясь именно на этом принципе. По сути своей гибкий докинг может быть сведён к автоматическому перебору конформаций и ориентаций лиганда в сайте его связывания и оценке энергии взаимодействия.

Наиболее перспективные, но и наиболее вычислительно сложные методы докинга позволяют учитывать конформационную подвижность не только лиганда, но и рецептора. На сегодняшний день существуют лишь отдельные программные комплексы, специально предназначенные для докинга, в которых реализована такая возможность. Наиболее простой вариант реализации полностью гибкого докинга позволяет учитывать конформационную подвижность боковых цепей аминокислотных остатков, расположенных непосредственно в сайте связывания.

В результате докинга появляется возможность целенаправленного воздействия на характеристики связывания путем модификации одной или нескольких взаимодействующих молекул. Знания о предсказанной ориентации лиганда и белка-мишени могут быть использованы для предсказания прочности комплекса или сродства связей между двумя молекулами с помощью использования отдельных вычислений. Стыковка часто используется для предсказания аффинности и активности небольшой молекулы лекарства по отношению к белку-мишени. Таким образом, стыковка молекул играет важную роль в создании лекарственных препаратов.