1.2 Физиологические и биохимические функции диаденозин-5′,5′′′-р1,р4-тетрафосфата

Диаденозин-5′,5′′′-Р¹,Р⁴-тетрафосфат (Ар₄А) относящийся к группе диаденозин-полифосфатов (Ар_nА, где n = 2-6), представляет собой широко распространенное у про- и эукариот соединение нуклеиновой природы, построенное из двух остатков аденозина (рис. 5) соединенных между собой тетрафосфатным мостиком:

Рис. 5. Структурная формула диаденозин-5′,5′′′-Р¹,Р⁴-тетрафосфата

Впервые диаденозин-5′,5′′′-Р¹,Р⁴-тетрафосфат был обнаружен Полом Замечником в середине 1960-х годов 20 столетия. [5] Диаденозин-полифосфаты выступают в роли молекул-«алармонов», образующихся в клетках в ответ на повреждающее действие оксидантов или факторов теплового шока [6]. Термин «алармон» был предложен Эймсом, подчеркнувшим, тем самым, малую молекулярную массу этих сигнальных молекул, которые синтезируются в клетке в ответ на специфические метаболические стрессы и действуют на клетку гомеостатически для повышения шансов ее выживания. Уровень этого алармона в плазме крови человека находится в пределах µМ концентраций и большая часть его связана с белками [7]. Между тем, локальная концентрация может быть выше, например, в микроокружении тромбоцитов вблизи повреждения сосудов [8].

Ар₄А является побочным продуктом реакции активации аминокислот катализируемых некоторыми аминоацил-тРНК-синтетазами. Впервые Ар₄А был получен как побочный продукт химического синтеза АТР [9], однако впоследствии оказалось, что это соединение является нормальным компонентом клеток многих организмов. С одной стороны, Ар₄А может быть неизбежным побочным продуктом синтеза белка, который должен быть выведен из клетки, прежде чем он достигнет потенциально токсичных концентраций. С другой стороны, Ар₄А может функционировать, как сигнальная молекула и быть глубоко вовлечен в регулирование репликации ДНК, деление клетки, и стрессорный ответ [10].

При изучении белков теплового шока дрозофилы и млекопитающих было обнаружено, что уровень Ар₄А и других динуклеотидполифосфатов резко повышается при температурных воздействиях или воздействии различных окислителей [11]. Эти низкомолекулярные соединения предупреждают клетку о наступлении метаболического стресса [12] и впоследствии регулируют деятельность гена или фермента в рамках клетки.

Также Ар₄А был обнаружен в поджелудочной железе, где взаимодействуя с рецепторами, регулирует секрецию инсулина [13, 14]. Было предложено, что при повышении уровня глюкозы Ар₄А стимулирует β-клетки поджелудочной железы и впоследствии происходит выброс инсулина [15].

Ар₄А, как известно, быстро формируется и деградирует, влияет на пролиферацию клеток и клеточный метаболизм. Он может быть вовлечен в синтез ДНК или репарацию [16]. В частности, концентрация Ар₄А возрастает в 50-100 раз, в культуре клеток тканей млекопитающих при переходе клетки из фазы покоя к началу S-фазы включая митоз .

Установлено, что Ар₄А способен стимулировать восстановление клеток и клеточные механизмы в сайте агрегации тромбоцитов. Это может быть уместно и для заболеваний человека с такими характерными чертами как кровотечения и дефицит тромбоцитов .

Сравнительно недавно обнаружено, что этот динуклеотид способен действовать как внеклеточная сигнальная молекула в различных тканях, участвует в передаче синаптического сигнала, ингибирует агрегацию тромбоцитов [17], а также способен изменять тонус сосудов [18]. Ар₄А также участвует в реализации механизмов апоптоза [19], способен действовать как нейротрансмиттер [20] предотвращая повреждения нервной системы, выступать в роли антитромбического фактора [21].

Ар₄А нормализует функциональные нарушения в организме при многих патологиях и заболеваниях. Так, обнаружено, что Ар₄А снижает ишемические повреждения сердца [22], обладает защитным действием на мозг при моделировании инсульта и болезни Паркинсона у лабораторных животных.

Таким образом, Ар₄А в целом принимает участие в процессах восстановления, коррекции, защиты функционального состояния целого организма, отдельных его органов, структур и макромолекул.

Благодаря широкому спектру биологических, физиологических и фармакологических свойств Ар₄А, данное соединение является перспективной субстанцией лекарственных препаратов нового поколения для терапии ряда заболеваний человека.