Клиническое применение оральных антикоагулянтов

Оценка результатов протромбинового теста с помощью MHO позволя­ет контролировать эффективность и безопасность применения OAK. В со­ответствии со значениями MHO различают 3 уровня интенсивности гипо­коагуляции: высокий (от 2,5 до 3,5), средний (от 2,0 до 3,0), низкий (от 1,6 до 2,0). В 2000 году Шестой согласительной конференцией по антитром-ботической терапии американской коллегии торакальных врачей произ­веден пересмотр диапазона терапевтического значения MHO и показаний для применения OAK, которых целесообразно придерживаться (табл. 2).

Таблица 2

Показания для применения оральных антикоагулянтов

показания	значения МНО
Профилактика венозных тромбоэмболии Лечение венозных тромбоэмболии Лечение ТЭЛА Профилактика системных тромбоэмболии • при мерцательной аритмии • при пороках сердца	2,5 (2,0-3,0)
• при механических протезах клапанов сердца > двустворчатые клапаны в аортальной позиции > двустворчатые или одностворчатые клапаны в митральной позиции > механические клапаны и мерцательная аритмия ^механические клапаны и дополнительные факторы риска	2,5 (2,0-3,0) 3,0(2,5-3,5* 3,0 (2,5-3,5) 3,0 (2,5-3,5) + аспирин
• при биопротезах клапанов сердца • при остром переднем Q-инфаркте миокарда Вторичная профилактика инфаркта миокарда при наличии противопоказаний к аспирину Критическая ишемия нижних конечностей	2,5 (2,0-3,0)
Профилактика тромбозов при антифосфодипидном синдроме	3,0(2,5-3,5)
Профилактика тромбозов центрального венозного катетера	мини-дозы без контроля MHO
Профилактика тромбозов на фоне химиотерапии IV стадии рака молочной железы Первичная профилактика инфаркта миокарйау лиц высокого риска сердечно-сосудистых инцидентов при наличии противопоказаний к аспирину	1,6 (1,3-1,9)

Подбор стартовой дозы и оптимального уровня гипокоагуляции

Оральные антикоагулянты не оказывают прямого воздействия на уже образовавшийся тромб Цель лечения OAK состоит в том, чтобы предотв­ратить возникновение тромбов и дальнейшее увеличение их размеров, а также препятствовать вторичным тромбоэмболическим осложнениям, которые могут закончиться серьезными и, возможно, фатальными по­следствиями

Клинически значимые изменения в свертывании крови после приема первой дозы OAK определяются не ранее чем через 8—12 часов, макси­мальный эффект проявляется спустя 72—96 часов, а продолжительность действия однократно принятой дозы может составлять от 2 до 5 дней Этот факт объясняется различным временем жизни в крови II, VII, IX, X фак­торов свертывания и антикоагулянтных протеинов С и S (табл 3)

Использование общепринятых ранее стартовых ударных («насыщаю­щих») доз OAK не рекомендуется по причине реальной угрозы тромбооб-разования (вследствие более быстрого снижения уровня антикоагулянт-ного протеина С в сравнении с фактором II) Терапию OAK рекомендует­ся начинать с поддерживающих доз 2,5—5 мг — для варфарина, 0,75—3 мг — для маркумара, 1—4 мг — для синкумара. Более низкие стартовые дозы показаны лицам старше 60 лет, уроженцам Азии, в особенности лицам ки­тайского происхождения, пациентам с нарушением функции почек и пе­чени, артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, а также при сопутствующей терапии препаратами, усиливающими антикоагулянтный эффект OAK.

■=> Перед назначением препарата необходимо оценить противопоказания к его приему, факторы, влияющие на колебания антикоагулянтного эф­фекта и предполагаемую продолжительность терапии. ОПеред приемом препарата необходимо определить общий анализ крови (включая подсчет тромбоцитов), ПВ, АЧТВ, общий анализ мочи, опре­делить функциональное состояние печени (билирубин, активность трансаминаз, гамма ГГТ) и почек. Данное исследование может выявить противопоказания к приему препарата или факторы риска кровотече­ний, такие, как анемия, тромбоцитопения, почечная недостаточность. При венозном тромбозе целесообразно провести скрининг на предмет дефицита протеина С или S.

■=> Препарат (если применяется варфарин или синкумар) принимается один раз в день в фиксированное время после еды. Контроль MHO про­водится через 8-10 часов после приема препарата. На протяжении пер­вой недели определение MHO рекомендуется проводить ежедневно, за­тем 1 раз в неделю.

Перед началом терапии пациенту необходимо разъяснить особенности антикоагулянтной терапии OAK Пациент должен вести дневник, в кото­ром отмечаются значения MHO, доза принимаемого препарата, сопутст­вующая терапия, изменения в самочувствии. Пациент должен сообщать врачу о любых заболеваниях, возникших во время лечения OAK. Врачу ре­комендуется вести специальную форму, в которой целесообразно указать показания, по которым производится прием OAK, принимаемый препа­рат и планируемые значения MHO, предполагаемая продолжительность терапии, факторы риска кровотечения.

В табл. 4 приведен алгоритм коррекции стартовой дозы OAK при опре­деленных значениях MHO на примере варфарина. Тактика лечения ины­ми OAK должна быть аналогичной под контролем MHO.

В последующие дни коррекция дозы варфарина производится с учетом уровня клинически необходимой гипокоагуляции. С этой целью полезно учитывать суммарную недельную дозу препарата. В табл. 5 приведены примеры ежедневных доз варфарина для достижения недельных доз от 27,5 до 42,5 мг.

Если пациенту показан прием варфарина с целью достижения средне­го уровня гипокоагуляции — MHO 2,5 (2,0—3,0), следует придерживаться алгоритма, приведенного в табл 6.

Если же пациенту показан более высокий уровень гипокоагуляции — MHO 3,0 (2,5-3,5), следует соблюдать алгоритм, приведенный в табл. 7.

При достижении необходимого уровня MHO алгоритм дальнейшего наблюдения приведен в табл. 8.

Таблица 4

Алгоритм стартового лечения OAK на примере варфарина

дни	в 9-11 часов	доза варфарина (приемы в 17-19 часов)
День 1	Исходное MHO	5,0 мг
День 2	<1,5 2,0-2,5, >2,5	5,0 мг 2,5мг 1,0-2,5 мг 0,0 мг
День 3	< 1,5 1,5-1,9 2,0-3,0 >3,0	5,0-10,0 мг 2,5-5,0 мг 0,0
День4	<1,5 1,5-1,9, 2,0-3,0 >3,0	10,0 мг 5,0-7,5 мг 0,0-5,0мг 0,0
День 5	<1,5 1,5-1,9 2,0-3,0 >3,0	10,0 мг 7,5-10,0 мг 0,0-5,0 мг 0,0
День 6	<1,5 1,5-1,9 2,0-3,0	7,5-12,5 мг 5,0-10,0 мг 0,0-7,5 мг 0,0

На стабильность антикоагулянтного действия антивитаминов К оказы­вают влияние множество факторов: особенности питания, физическая ак­тивность, функциональное состояние печени и почек, сопутствующие бо­лезни и их лечение. Алкоголь способен потенцировать действие OAK, снижая в печени синтез факторов свертывания. При хроническом алкого­лизме он может ускорять их метаболизм При отсутствии сопутствующих заболеваний печени потребление небольшого количества алкоголя не оказывает существенного влияния на активность OAK (табл. 9).

Таблица 5

Схема приема варфарина с учетом недельной суммарной дозы, мг

понедельник	вторник	среда	четверг	пятница	суббота	воскресенье	недельная доза
2,5	5	2,5	5	2,5	5	5	27,5
2,5	5	5	5	2,5	5	5	30
2,5	5	5	5	5	5	5	32,5
5	5	5	5	5	5	5	35
7,5	5	5	5	5	5	5	37,5
7,5	5	5	5	7,5	5	5	40
7,5	5	7,5	5	7,5	5	5	42,5

Таблица 6

Алгоритм изменения дозы варфарина при среднем уровне гипокоагуляции MHO 2,5 (2,0—3,0)

МНО
	<1,5	1,5-1,9	2,0-3,0	3,1-3,9	4,0-4,9	5,0-6,0
Измене­ние дозы	увеличе­ние недель­ной дозы на 10-20%	увеличе­ние недель­ной, дозы на5-Ю%	без измене­ний	сниже­ние неделъной дозы на 5-10%	пропус­тить 1 день и снизить недель­ную дозу на 10%	пропус­тить 1—2 дня и снизить недель­ную дозу на 5-15%
Контроль MHO через	4-8 дней	7-14 дней	См ал­горитм наблю­дения табл 7	7-14 дней	4—7 дней	1—5 дней

Таблица 7

Алгоритм изменения дозы варфарина при высоком уровне гипокоагуляции MHO 3,0(2,5—3,5)

МНО
	<1,5	1,5	2,5-3,5	3,6-4,5	4,5-6,0
Изменение дозы	увеличе­ние недельной дозы на 10-20%	увеличе- "> ние недельной дозы на 5-10%	без изменений	снижение недельной дозы на 5-10%	пропустите 1-2 дня и снизить недельную дозу на 5-15%
Контроль MHO через	4—8 дней	7—14 дней	См алгоритм наблю­дения табл 7	7—14 дней	2-8 дней

Таблица 8

Алгоритм наблюдения (контроля MHO) при достижении терапевтического диапазона

последующее определение, №	1	2	3	4	все последующие измерения
Контроль MHO через	5-10 дней	2 недели	3 недели	4 недели	4 недели

В связи с вышеизложенным при лечении OAK необходимо строго учи­тывать влияние сопутствующей терапии (приложение 1) и пищевых про­дуктов (приложение 2).