
- •Общая патология
- •Введение
- •Стадии болезни и ее исходы.
- •Этиология, общий патогенез и роль реактивности
- •Острая недостаточность сердца
- •Роль реактивност организма в патологии
- •1. Абсолютная или естественная резистентность.
- •2. Относительная резистентность.
- •Действие на организм низких температур.
- •Отморожения.
- •Замерзание
- •Простуда
- •Действие на организм высокой температуры
- •Ожоговая болезнь
- •Перегревание
- •Действие радиации
- •Первичные эффекты ионизирующего излучения
- •Влияние ионизирующей радиации на клетки.
- •Влияние радиации на уровне тканей
- •Действие радиации на уровне организма
- •Принципы предупреждения и лечения лучевой болезни.
- •Действие на организм электрического тока.
- •Влияние физических параметров электрического тока на электротравму.
- •Влияние состояния организма и факторов внешней среды на электротравму.
- •Электрический шок
- •Профилактика и терапия электротравмы.
- •Действие на организм измененного барометрического давления гипербария.
- •Гипобария.
- •Баротравма.
- •Действия ударной волны.
- •Действие ударной волны на организм.
- •Действие на организм изменений парциального давления кислорода.
- •Влияние длительного действия линейных и радиальных ускорений. Перегрузки.
- •Кинетозы.
- •Пространственная дезориентировка
- •Жизнедеятельности организма.
- •Патофизиология наследственных болезней.
- •Этиология наследствкенных заболеваний
- •Методы изучения наследственной патологии
- •Основы популяционной генетики и экогенетики.
- •Патология клетки. Повреждение.
- •Дистрофия.
- •Паренхиматозные дистрофии.
- •Патология восприятия сигналов.
- •Патология клеточных органелл.
- •Патофизиология повреждения клетки.
- •Специфические проявления.
- •Неспецифические (или общие) проявления.
- •I. Фаза начальных изменений.
- •2. Фаза обратимых изменений.
- •3. Фаза необратимых изменений.
- •Механизмы адаптации клеток к повреждению.
- •Типовые формы повреждения клетки.
- •Патология клеточных популяций. Движение клеток и их патология.
- •Внутренние движения.
- •Перемещение всей клетки в окружающей среде
- •2. Общая характеристика структуры микроциркуляторного русла.
- •3. Регуляция микроциркуляторного кровотока.
- •6. Нарушения коагуляции и тромбоэмболизм.
- •7. Изменение скорости кровотока.
- •8. Изменение формы и местонахождения эндотелиальных клеток.
- •9. Нарушение проницаемости стенок сосудов.
- •10. Прилипание форменных элементов крови к эндотелию.
- •11. Диапедез форменных элементов
- •12. Микрокровоизлияния.
- •13. Реакция тучных клеток на патологические стимулы.
- •14. Микроциркуляция и нейродистрофический процесс (синдром регенераторно-пластической недостаточности).
- •15. Недостаточность лимфообращения.
- •16. Нарушения обмена жидкостью между кровью и тканями. Местные отеки.
- •Нарушения периферического кровообращения: Артериальная и венозная гиперемия, ишемия, стаз.
- •I.Артериальная гиперемия.
- •Изменение гемо- и лимфодинамики и клинические проявления артериальной гиперемии.
- •Значение артериальной гиперемии для организма.
- •II. Венозная гиперемия
- •Гемодинамика и клинические проявления венозной гиперемии.
- •Значение венозной гиперемии для организма.
- •III. Ишемия
- •Гемодинамика и клинические признаки ишемии.
- •Последствия и исходы ишемии.
- •Тромбоз
- •Венозный тромбоз:
- •Эмболия
- •Типы эмболии по материалу, переносимому током крови
- •При неадекватно проводимой ивл в условиях гипербарической оксигенации.
- •Жировая эмболия.
- •Острое и хроническое воспаление
- •Хронической воспаление.
- •Иммунопатологические процессы.
- •Классификация и характеристика аллергенов:
- •Центральные и периферические органы иммунной системы.
- •Клетки иммунной системы.
- •Макрофаги и дендритные клетки
- •Гипоксия
- •Классификация гипоксических состояний.
- •Нарушение функции органов и систем.
- •I. Срочная адаптация к гипоксии.
- •Гипероксия: её роль в патологии. Гипербарическая оксигенация, патофизиологические механизмы.
- •Патофизиология инфекционного процесса.
- •Опухолевый рост: общая характеристика.
- •Этиология опухолей
- •Стадии развития и общий патогенез опухолевого роста.
- •Взаимоотношение опухоли и организма
- •Системные изменения в организме при развитии опухолей
- •Антибластомная резистентность организма
- •Экстремальные состояния. Учение г. Селье о стрессе.
- •Генерализованный адаптационный синдром (гас).
- •Травматический шок
- •Патогенез травматического шока.
- •Неадекватная импульсация из поврежденных тканей.
- •Местная крово- и плазмопотеря.
- •Нарушения обмена веществ.
- •Поступление в кровь биологически активных веществ.
- •Нарушения функций поврежденных органов
- •Коллапс
- •Обоснование терапии.
- •Патофизиология энергетического обмена.
- •Основной обмен и его изменения при патологии
- •Нарушение водно-электролитного обмена
- •Принципы классификации и основные виды расстройства водного обмена.
- •Избыточное накопление воды в организме (гипергидротация, гипергидрия).
- •Обезвоживание организма.
- •Отеки, их патогенетические факторы.
- •Патофизиология некоторых клинических форм патологии обмена воды и электролитов
- •Нарушения обмена электролитов
- •Патология кислотно-основного обмена.
- •Показатели кислотно-основного равновесия и газов в крови в норме
- •Нарушения углеводного обмена
- •Нарушение усвоения углеводов в организме.
- •Общие признаки синдромов нарушения всасывания углеводов:
- •Гипогликемия.
- •1. Спонтанный сахарный диабет:
- •2. Вторичный диабет
- •3. Нарушение толерантности к глюкозе (латентный диабет)
- •4. Диабет беременных (нарушение толерантности к глюкозе во время беременности).
- •Патофизиология липидного обмена
- •6) Участие в усвоении жирорастворимых витаминов (а, д, е, к).
- •Процессы усвоения и всасывания липидов, их нарушения.
- •Алиментарная жировая недостаточность.
- •Нарушения механизмов транспорта липидов.
- •Общий патогенез атеросклероза.
- •Вторичное ожирение.
- •Стеатоз (ожирение печени).
- •Нарушения межуточного обмена липидов.
- •Патология белкового обмена
- •Потребности в белках.
- •Потребность в белках.
- •Содержание белка в некоторых пищевых продуктах г/100 г
- •Сыры 20-35
- •III. Обмен белков в организме
- •IV. Строение и классификация белков.
- •Биологические функции белков:
- •Нарушения белкового обмена.
- •Алиментарный маразм. (атрексия, кахексия, чрезмерное исхудание).
- •Квашиоркор
- •Следующий этап метаболизма белков - переваривание и всасывание в желудочно-кишечном тракте.
- •Нарушения регуляции синтеза белка (нейроэндокринной и субстратной)
- •Кортикостироиды (кортизол, кортикостерон):
- •Инсулин:
- •5.Глюкогон:
- •Увеличение синтеза белка наблюдается при:
- •Используются также и ингибиторы синтеза белка:
- •Нарушение синтеза белка, связанные с патологическими мутациями в генах.
- •Фенилкетонурия (болезнь Феллинга).
- •Наследственная тирозинемия.
- •Алкаптонурия.
- •Гистидинемия.
- •Гомоцистеинурия.
- •Аргининянтарная аминоацидурия.
- •Синдром Леша-Нихена.
- •Первичные гипопротеинемии.
- •Вторичные гипопротеинемии.
- •Патология нуклеинового обмена.
- •Патология обмена пуринов
- •Этиология подагры
- •Патогенез подагры
- •Другие нарушения пуринового обмена
- •Нарушения обмена пиримидиновых оснований
- •Патофизиология красной крови Анемии.
- •Анемии. Определение. Понятия. Принципы классификации.
- •Острая постгеморрагическая анемия.
- •Хроническая постгеморрагическая анемия.
- •Железодефицитная анемия.
- •Этиология железодефицитной анемии.
- •Этиопатогенетическая классификация железодефицитных анемий.
- •Клинико-гематологические проявления железодефицитной анемии.
- •Анемии, связанные с дефицитом витамина в12 (мегалобластические).
- •Этиология в12 – дефицитной анемии.
- •Анемии, связанные с дефицитом фолиевой кислоты.
- •Этиология фолиеводефицитной анемии.
- •Апластические анемии и синдром костномозговой недостаточности.
- •Этиопатогеническая классификация апластических анемий.
- •Конституционная апластическая анемия (анемия Фанкони).
- •Анемии, связанные с нарушением синтеза и утилизации порфиринов.
- •Наследственные анемии, связанные с нарушением синтеза порфиринов.
- •Приобретенные анемии, связанные с нарушением синтеза порфиринов.
- •Гемолитические анемии.
- •Классификация гемолитических анемий.
- •Классификация гемолитических анемий (Идельсон л.И.).
- •Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара).
- •Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов.
- •Серповидноклеточная анемия (ска).
- •Талассемии.
- •Приобретенные гемолитические анемии.
- •I. Гемолитические анемии, связанные с воздействием антител (иммунные гемолитические анемии).
- •Гемолитическая болезнь новорожденного.
- •Патофизиология белой крови Лейкоцитозы.
- •Лейкемоидные реакции.
- •Лейкопении. Основные кинетические механизмы лейкопений.
- •Агранулоцитозы.
- •Гемобластозы
- •Этиология лейкозов.
- •Общий патогенез лейкозов.
- •Классификация лейкозов.
- •Клинико-морфологическая характеристика острых лейкозов.
- •Гематологическая картина острых лейкозов.
- •Стадии острого лейкоза.
- •Хронические лейкозы.
- •Хронический миелолейкоз.
- •Хронический лимфолейкоз.
- •Патология гемостаза
- •Геморрагические диатезы, определние понятия, классификация.
- •Тромбоцитопении.
- •Тромбоцитопатии.
- •Наследственные и врожденные формы
- •Наследственные нарушения коагуляционного гемлстаза.
- •Классификация
- •Группа 1. С изолированным нарушением внутреннего механизма формирования протромбиназной активности
- •Гемофилия а
- •Вазопатии (микротромбоваскулиты).
- •Автономные формы микротромбоваскулитов.
- •Другие нарушения гемостаза сосудистого и смешанного генеза
- •Синдром диссеминированного внутрисосудистового свертывания (двс-синдром)
- •Патофизиология сердечно-сосудистой системы
- •Висцеро-кардиальные рефлексы.
- •Кардио-висцеральные рефлексы.
- •Сердечно-сосудистая система в условиях патологии.
- •Процессы компенсации при заболеваниях сердца.
- •Кардиальные приспособительные механизмы
- •II. Изменение ритма сердца
- •Экстракардиальные приспособительные механизмы
- •Процессы повреждения сердца.
- •Патология пейсмекера и проводящей системы сердца.
- •Типовые нарушения ритма.
- •Синусовые аритмии.
- •Гетеротропные аритмии.
- •Экстраситолы.
- •Пароксизмальная тахикардия.
- •Мерцание предсердий.
- •Фибрилляция предсердий.
- •Фибрилляция желудочков.
- •Нарушения проводимости миокарда.
- •Основные патологические процессы в миокарде (поражение кардиомиоцитов).
- •Ишемия миокарда.
- •Токсическое повреждение миокарда.
- •Патология фиброзного скелета сердца. Клапанные пороки сердца.
- •Поражение митральных клапанов
- •Поражение трехстворчатого клапана.
- •Аортальные пороки.
- •Пороки клапанов легочной артерии.
- •Внутрисердечные и межсосудистые шунты.
- •Шунты со сбросом крови справа налево.
- •Легочное сердце.
- •Сердечная недостаточность.
- •Патофизиология сосудов.
- •Роль сосудистой системы в механизмах адаптации организма.
- •Роль сосудистой системы в патогенезе типических патологических процессах.
- •Патология сосудов.
- •Патология сосудистого тонуса.
- •Патологическая физиология системы дыхания
- •Легочное дыхание
- •Легочное дыхание в условиях патологии Процессы компенсации при патологии внешнего дыхания
- •Процессы повреждения аппарата дыхания
- •I. Поражение бронхов и респираторных структур легких
- •II. Поражение костно-мышечного каркаса грудной клетки и плевры:
- •III. Поражение дыхательной мускулатуры:
- •IV. Нарушение кровообращения в малом круге:
- •V. Нарушение процессов альвеолярно-капиллярной диффузии.
- •VI. Нарушение регуляции дыхания:
- •Одышка.
- •Патологическая физиология пищеварения
- •Пищеварительная система и адаптивные реакции.
- •Рефлексы желудочно-кишечного такта в физиологических условиях.
- •Рефлекторные влияния на желудочно-кишечный тракт в условиях патологии.
- •Пищеварительная система в условиях патологии. Процессы компенсации при патологии системы пищеварения.
- •Пищеварение при экстремальных воздействиях на организм.
- •Общие признаки нарушений деятельности пищеварительной системы.
- •Нарушения функций желудка
- •Патология печени
- •Роль печени в регуляции обмена веществ.
- •Белковый обмен.
- •Углеводный обмен.
- •Пигментный обмен.
- •Обмен гормонов.
- •Детоксикационная функция печени.
- •Общая этиология заболеваний печени.
- •Инфекционные факторы.
- •Токсические факторы.
- •Алиментарные факторы.
- •Иммуногенные повреждения.
- •Гемодинамические расстройства.
- •Факторы, механически препятствующие оттоку желчи.
- •Общий патогенез заболеваний печени .
- •Печеночные синдромы.
- •Цитолитический синдром.
- •Мезенхимально-воспалительный синдром синдром.
- •Холестатический синдром.
- •Синдром портальной гипертензии.
- •Синдром печеночной недостаточности.
- •Желтухи.
- •Патофизиология гипербилирубинемии (желтух).
- •Патофизиология мочевыделительной системы.
- •Механизмы реабсорбции и секреции в почечных канальцах.
- •Общие механизмы нарушений канальцевой реабсорбции и секреции.
- •Транспорт электролитов в нефроне.
- •Мочевой синдром.
- •Болевой синдром.
- •Синдром артериальной гипертензии.
- •Патофизиология нейроэндокринной системы
- •Патофизиология эндокринной системы
- •Синтез гормонов
- •Механизм действия гормонов на клетки-эффекторы.
- •Механизм действия тиреоидных гормонов.
- •Строение и функция эндокринной системы
- •Эндокринная система и адаптивные реакции организма
- •Эндокринная система в условиях патологии. Процессы компенсации при патологии эндокринной системы
- •Патологии эндокринной системы
- •Патология гипофиза и гипофиззависимых желез.
- •Классификация надпочечниковой недостаточности:
- •Патологическая физиология гипофизнезависимых желез.
- •Патология тимуса
- •Патофизиология нервной системы
- •Типовые патологические процессы в нервной системе
Патофизиология энергетического обмена.
Общебиологическая сущность обмена веществ, как специфического свойства живой материи, заключается в том, что все живые организмы потребляют из внешней среды различные органические и неорганические элементы и соединения, используя их в процессе жизнедеятельности и выделяют во внешнюю среду конечные продукты обмена в форме других органических и неорганических структур. Иными словами, обмен веществ можно характеризовать как комплекс физиологических и биохимических процессов, обеспечивающих жизнедеятельность организма во взаимосвязи с внешней средой. По отношению к высшим животным и человеку физиологические явления в этом | комплексе представлены актами питания, пищеварения, всасывания, внешнего дыхания, доставляющего кислород и удаляющего углекислоту, а также выделительной функцией ряда органов и систем, освобождающих организм от конечных продуктов обмена.
Биохимические процессы - это химические превращения, видоизменения структур белков, жиров и углеводов, поступающих в организм в виде пищевых веществ. По направленности реакций все химические превращения белков, жиров и углеводов совершаются в организме в форме диссимиляции - распада и ассимиляции - синтеза этих структур. Биологическое значение этих двух направлений в обменных реакциях состоит в том, что при расщеплении веществ освобождается заключенная в них энергия, которая и обеспечивает все функциональные возможности организма. С другой стороны, в процессе синтеза образуются видоспецифические углеводы, жиры, белки и в целом структурные элементы организма, что определяет возможности его роста, размножения и сохранения морфологической целостности.
Первым этапом превращения, общим для всех трех компонентов пищи, является расщепление их в желудочно-кишечном тракте. В процессе последовательного ферментативного расщепления белки распадаются до стадии аминокислот, крахмал и гликоген - до стадии моносахаридов, а триглицериды - до глицерина и жирных кислот.
Последовательное расщепление белков, жиров и углеводов происходит под влиянием специфических для каждого вещества ферментов (пептидазы, амилазы, липазы), но все они по механизму своего действия являются гидролазами. Общая потеря энергии при гидролизе незначительна, для белков и углеводов она составляет 6%. а для жира лишь 0,14% от общего знергетического запаса, заключенного в этих соединениях.
Второй этап обмена веществ - совершается в области межуточных превращений и выражается в разнообразных изменениях вступивших в него структур: аминокислот, глюкозы, глицерина, жирных кислот. На этом этапе в равной степени по своему значению представлены как процессы синтеза белков, гликогена, жира и их различных компонентов (нуклеопротеидов, глюкопротеидов, фосфолипидов и др.), так и процессы дальнейшего расщепления (диссимиляции) аминокислот, глюкозы, глицерина и жирных кислот. В целом, этот этап характеризуется постепенным, ступенчатым упрощением органических структур, но в отличие от гидролиза это расщепление сопровождается не только частичным освобождением, но и особым видом "накопления" в организме энергии. Носителями этой химической энергии в организме являются различные фосфорные соединения, в которых связь остатка фосфорной кислоты является макроэргической связью. Главное место в энер-гетических процессах принадлежит пирофосфатной связи в структуре аде-нозинтрифосфорной кислоты - АТФ.
В процессе межуточного обмена белков, жиров, углеводов образуются промежуточные продукты (в частности, ацетид-КоА).
Третий, заключительный этап обмена - является этапом окислительного распада вступающих в него соединений, этапом полного освобождения заключенной в них энергии и образованием конечных продуктов обмена углеводов, жира, безазотистой части аминокислот (СО2 и Н2О). Окисление основного промежуточного продукта - ацетил-КоА происходит в цикле Кребса и начинается с конденсации ацетил-КоА со щавелевоуксусной кислотой, что приводит к образованию лимонной кислоты, которая вовлекается в цикл трикарбоновых кислот.
Значение окислительного выделения энергии особенно наглядно демонстрируется на примере расщепления углеводов, которое, как известно, идет в две фазы: 1) анаэробная фаза (гликолиз) - расщепление одной молекулы глюкозы до стадии молочной кислоты сопровождается образованием двух молекул АТФ (не считая регенерации двух молекул АТФ, израсходованных в процессе гликолиза) и 2) аэробная фаза окисления молочной кислоты, образовавшейся в процессе гликолиза, до конечных продуктов (СО2 и Н2О) приводит к образованию 30 молекул АТФ.
Реакции терминальной стадии протекают в специализированных клеточных органеллах - митохондриях, которые представляют собой систему двух замкнутых мембран, из которых наружная гладкая, а внутренняя складчатая образует перегородки - кристы. Во внутреннем пространстве - матриксе фиксированы ферменты цикла трикарбоновых кислот - цикла Кребса. Форма митохондрий в различных тканях отличается, что связано с ин- |тенсивностью окислительных процессов. В тканях с более активным энергетическим обменом кристы в митохондриях "упакованы" плотнее, в результате их площадь больше. Так в расчете на 1 кг белка митохондрии в печени площадь крист составляет 40 м2, в то время как в сердце - 250 м2 .
Митохондрии занимают в клетке значительный объем, например в печени на них приходится около 20%. Органеллы локализованы в клетке либо непосредственно у структур, нуждающихся в большом количестве энергии, либо вблизи депо энергетических субстратов, в частности у капелек жира.
Важнейшее свойство митохондрий - избирательность проницаемости их внутренней мембраны для различных веществ и ионов, благодаря чему они способны принимать участие во внутриклеточной регуляции ионного гомеостаза. Содержат они и некоторое количество нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и обладают собственной системой синтеза белка.
Терминальное окисление в митохондриях сопряжено с синтезом АТФ - окислительное фосфорилирование. Окислительное фосфорилирование является сложным процессом, который грубо можно разделить на: а) химический механизм получения энергии при транспорте электронов, б) превращение части этой энергии в химическую энергию. Трансформацию энергии можно запиеать в виде реакции:
АДФ + Фн + 7800 кал <=> АТФ.
Механизм окислительного фосфорилирования можно объяснить с помощью гипотезы Питера Митчела (1961). Ее суть состоит в утверждении, что дыхание и фосфорилирование связаны между собой через электрохимический потенциал ионов водорода на митохондриальной мембране. Основная идея гипотезы может быть иллюстрирована на следующей схеме:
Согласно схеме, донатор водорода АН2 (например, аскорбат, если речь идет о третьем пункте сопряжения в дыхательной цепи) окисляется переносчиком электронов (например, цитохромом С) у внешней стороны сопрягающей мембраны митохондрии. При этом 2Н+ остаются снаружи митохондрии, а два электрона переносятся на другую ее сторону по дыхательной цепи, ориентированной поперек мембраны. Локализованный там переносчик электронов (в рассматриваемом случае - цитохромоксидаза) передает электроны соответствующему акцептору водорода - В (кислороду, если речь идет о цитохромоксидазе), который затем присоединяет 2Н+ из водной фазы митохондриального матрикса. В результате окисление одной молекулы АН2 посредством В приводит к выделению 2Н+ во внешнее пространство, и поглощению 2Н+ из внутреннего пространства митохондрии.
Следующее предположение состоит в том, что процесс фосфорилирования сопровождается перераспределением ионов Н+ противоположным тому, которое вызывается окислением. По П. Митчелу, синтез одной молекулы АТФ из АДФ и Фн приводит к выделению двух Н+ в матрикс и поглощением двух Н+ из внемитохондриальиого пространства.
Таким образом, транспорт электронов по дыхательной цепи ведет к формированию электрохимического потенциала ионов водорода (DmН+). Энергию зтого потенциала использует АТФ-синтетаза, причем процесс фосфорилирования сопровождается перераспределением Н+, противоположным тому, что вызывает дыхание. Транспорт электронов, величина и синтез АТФ находятся в термодинамическом равновесии. Уменьшение DmН+ приводит к активации транспорта электронов, т.е. дыхания, повышение потенциала - напротив, к угнетению дыхания. Кроме того, энергия потенциала может использоваться для активного транспорта ионов, например Са2+ внутрь митохондрии (осмотическая работа), а также непосредственно для некоторых эндоэргонических реакций. Существенно, что все реакции обратимы. Соотношение путей утилизации DmН+ в различных клетках отличаются, но в целом основной поток направляется в сторону синтеза АТФ.
Все рассмотренные этапы превращений отражают лишь главные формы обменных процессов. Наряду с этим часть соединений подвергаются расщеплению за счет особых реакций. Так, некоторая часть углеводов расщепляется с образованием пентоз (рибулеза- и рибофосфат). Этот путь в обмене углеводов и называется пентозным циклом. Существенно, что в процессе пентозного цикла образуется структура рибофосфата, являющегося составной частью многих, нуклеотидных соединений, в том числе и АТФ. Кроме того, в этом цикле происходит образование восстановленной формы никотинамидадениндинуклеотид фосфата (НАДФ*Н2), необходимого для осуществления процессов липолиза.
Гликолиз считается низко эффективным путем энергопродукции, поскольку при расщеплении одной молекулы глюкозы синтезируются лишь две молекулы АТФ. Однако при этом не учитывается, что скорость гликолиза может увеличиваться в 500-1000 раз, в то время как редко удается наблюдать увеличение дыхания в 5-10 раз против состояния покоя. Кроме того, гликолиз, протекая в гиалоплазме клеток, не требует кислорода и не зависит от структурных нарушений, чего нельзя сказать о митохондриях, весьма чувствительных к изменениям внутриклеточных условий. Единственным ограничением для гликолиза является наличие субстрата и быстрое удаление его продуктов (пировиноградной кислоты, лактата). Клетки, выполняющие кратковременную и очень большую работу (белые волокна скелетной мускулатуры), снабжаются энергией за счет гликолиза. Он незаменим при аноксии (отсутствии кислорода). Часть клеток вообще не имеет систем окислительного фосфорилирования и снабжается энергией исключительно за счет гликолиза.
Разнообразие метаболических путей. Опыты на изолированных органах позволяют считать, что системы метаболизма различны в различных клетках и тканях. Ферментативное обеспечение одного пути может преобладать над ферментативным обеспечением другого. Исходя, из этого, можно выделить три типа метаболических систем.
Тип А, или положительный пентозный тип. В этом случае преобладает пентозный путь, а цикл Кребса мало активен или совсем неактивен. Вещества, угнетающие цикл Кребса, такие как малонат или фторацетат, не нарушают указанного пути. Этот путь филогенетически более древний. Он допускает автоматическую функциональную ритмичность, что может наблюдаться на примере гладкой мышцы тонкого кишечника, водителя сердечного ритма и на специфической ткани, которая способна синтезировать жиры, но содержит мало сукцинатдегидрогеназы. К этому типу относятся, по-видимому, и нейроглия, и все эндокринные железы.
Тип Б, или положительный тип Эмбдена-Мейергофа-Кребса. При нем очень хорошо обеспечен ферментами цикл Кребса; пентозный же цикл отсутствует. Примером могут служить скелетная мышца, миокард, гладкие мышцы сосудов, нейрон.
Тип В, при котором оба пути одинаково хорошо представлены. По такому типу работают, по-видимому, печеночные клетки, лейкоциты.
Механизмы, определяющие путь обмена веществ. Нарушение равновесия между путями обмена происходит в результате воздействий внешней среды.
1. Если внешняя среда требует от организма увеличения работы или тепла, то АТФ гидролизуется и немедленно покрывает энергетические затраты. Количество АТФ уменьшается, а количество АДФ и неорганического фосфата (Фн) увеличивается. Удалось показать, что активность цепей переносчиков и, соответственно, активность всего пути Кребса, зависят от величины отношения
[АТФ] / [АДФ] * [Фн]
Когда эта величина уменьшается, метаболическая активность повышается, когда же растет - активность падает.
2. Еще один фактор регулирования обусловлен действием окружающей среды. Это восстановленное или окисленное состояние ферментов НАД и НАДФ. Мы знаем, что НАД связан с функционированием внемитохондриального пути Эмбдена-Мейергофа и внутримитохондриального пути Кребса, а НАДФ - с функционированием пентозного пути. Если один из этик коферментов находится преимущественно в окисленном состоянии, или точнее, если отношение кофермент восстановленный / кофермент окисленный уменьшается, то глюкозо-6-фосфат вовлекается в путь, от которого зависит этот кофермент. Так, окисление НАДФ-Н, направляет глюкозо-6-фосфат на пентозный путь, что обеспечивает восстановление НАДФ.
3. Направление метаболизма в значительной степени регулируется восстановленным или окисленным состоянием НАД и НАДФ. Восстановление одного из ник, являющееся следствием функционирования пути, с которым он связан, затормозит именно эту функцию, но тогда глюкозо-6-фосфат, не утилизируясь более на этом пути, направляется по другому.
4. Наконец, существует еще один тип регулирования путей метаболизма, управляемый коферментами, но он зависит от относительных количеств НАД и НАДФ и мы знаем о нем меньше и не можем его хорошо оценивать. Повышенное образование или пониженное разрушение кофермента ведет к активации метаболизма, с которым он связан.
Поскольку гликолиз также регулируется за счет АДФ+Фн/АТФ и НАД/НАДН, в клетке обеспечивается адекватное взаимодействие этого пути с окислительным фосфорилированием. Активация дыхания и увеличение концентрации АТФ приводит к торможению гликолиза (эффект Пастера). Наоборот, если окислительное фосфорилироваиие не обеспечивает поддержание уровня АТФ, стимулируется гликолиз.
До сих пор речь шла о внутриклеточных регуляторных механизмах. Однако существуют и внешние для клетки регуляторные системы. Так, гормоны оказывают влияние на энергетический обмен в клетке, как путем прямого эффекта на ее ферментные системы (инсулин через реакции цикла трикарбоновых кислот, адреналин через цАМФ стимулируют изоцитратдегидрогеназу и кетоглутаратдегидрогеназу. глюкокортикоиды и глюкагон стимулируют синтез ферментов глюконеогенеза), так и через мобилизацию определенных субстратов и снабжение ими тканей.
НАРУШЕНИЯ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБМЕНА
Нарушения энергетического обмена условно можно подразделить на первичные и вторичные.
Первичные нарушения характеризуются тем, что те или иные факторы действуют непосредственно на реакции энергетического обмена. К ним можно отнести:
1. Угнетение ферментов дыхательной цепи (так цианиды и угарный газ - СО действуют на цитохромоксидазу, олигомицин ингибирует АТФ-синтетазу), в результате угнетается тканевое дыхание и соответственно синтез АТФ.
2. Нарушение транспортных систем митохондрий (ингибирование аде-нилаттранслоказы - переносчика АДФ-АТФ через мембрану митохондрии из цитоплазмы в матрикс и обратно жирными кислотами или "закачивание" Са2+ в матрикс митохондрии при высокой концентрации иона в цитоплазме).
3. Ингибирование ферментов цикла Кребса (малоновая кислота, монойодацетат, антибиотики - тетрациклин и стрептомицин, дифтерийные экзо- и эндотоксины, ферменты -ДНК-аза и РНК-аза и др.).
4. Разобщение дыхания и фосфорилирования. Согласно хемиоосмотической гипотезе П. Митчела, образование трансмембранного электрохимического потенциала ионов Н+ не только сопутствует, но и необходимо для энергезации сопрягающей мембраны. Степень сопряжения окисления и фосфорилирования в клетках является регулируемым процессом и в определенных пределах уменьшение степени сопряжения, как и его увеличение не могут рассматриваться как патология. Неодинаковая степень сопряжения при различных физиологических состояниях организма может обусловливать направленность обмена в сторону функциональной деятельности или в сторону пластических процессов. Так, в интенсивно растущих тканях ослабление сопряжения окисления и фосфорилирования сочетается с большим напряжением биосинтеза и пластической деятельности клеток на фоне общего повышения их обмена.
Любое снижение мембранного потенциала должно приводить к нарушению сопряженности между переносом электронов и аккумуляцией энергии. Внешне этот эффект выражается в том, что окисление будет идти с максимальной скоростью, но без аккумуляции освобождающейся энергии.
Разобщение окисления и фосфорилирования может возникнуть при следующих условиях: а) при введении разобщающих ядов, среди которых выделяют:
- истинные разобщители. Они блокируют фосфорилирование и повышают или не влияют на окисление: динитрофенол (ДНФ), дикумарол, грамицидин Д, нитрил, длинноцепочечные жирные кислоты, арсенат. Рассмотрим в качестве примера механизм разобщающего действия ДНФ.
В электрическом поле, создаваемом окислением или гидролизом АТФ, анионы ДНФ движутся через мембрану электрофоретичсски в направлении ее внешней стороны. Накопление избытка ДНФ в этой области мембраны приводит к повышению также и протонированной формы динитрофенола ДНФ-Н, которая находится в равновесии с ДНФ- : ДНФ- + Фн <=> ДНФ-Н.
Протонирование ДНФ- происходит за счет ионов Н+ внемитохондриального пространства. Затем образованный таким образом ДНФ-Н направляется по градиенту своей концентрации к внутренней стороне мембраны, где резко снижена концентрация ДНФ- . Последнее благоприятствует диссоциации ДНФ-Н на анион ДНФ- и ион Н+, который выделяется во внутримитохондриальное пространство. В итоге один оборот цикла приводит к переносу Н+ внутрь митохондрии;
- ингибиторы окислительного фосфорилирования, ингибирующие фос-форилирующий транспорт электронов, т.е. тормозят транспорт электронов, не влияя на фосфорилирующий перенос электронов. Примеры: олигомицин, гуанидин, азид натрия, атрактилат калия;
- ингибиторы транспорта электронов: преимущественно тормозят транспорт электронов, однако, ингибируют и также и фосфорилирование. Примеры: цианид, антимицин А, амитал, БАЛ.
б) дифтерийный токсин, стафилотоксин, живые и убитые культуры золотистого стафилококка обладают разобщающим действием.
в) тироксин (и трийодтиронин). Тироксин вызывает набухание митохондрий, что приводит к пространственному отделению ферментов фосфорилирования и дыхания, к переходу на преимущественно свободное окисление. При этом потребление кислорода повышается, увеличивается непосредственное образование тепла (правда, разобщение развивается лишь после длительного введения больших доз тироксина). Этот процесс лежит в основе повышения основного обмена при тиреотоксикозе, в частности Базедовой болезни.
г) переохлаждение. В опытах на митохондриях мышц голубей было показано, что однократное и повторное охлаждения действуют различно. Однократное охлаждение приводит к быстрому снижению температуры тела на 7-10°С (без, как правило, существенного снижения Р/О в мышечных митохондриях). Адаптация к повторному охлаждению выражается в способности удерживать температуру тела, близкую к нормальной, и резкой степени разобщения фосфорилирования и окисления. При изучении структуры митохондрий в этот период найдено их набухание в период разобщения.
д) ожоги. Первичным пусковым механизмом нарушения энергетического обмена служит уменьшение количества SН групп белков, приводящее к падению ферментативной активности митохондрий в результате действия недоокисленных продуктов обмена и ожогового токсина. Результат - разобщение окисления и фосфорилирования.
Вторичные нарушения энергетического обмена развиваются при неспособности возможностей системы энергопродукции обеспечить энергетические потребности организма. Так, при резком ограничении или прекращении О2 в кардиомиоцитах при инфаркте вызывает выключение процессов фосфорилирования и прогрессирующее снижение концентрации АТФ. Компенсаторное же усиление гликолиза не может полностью и на продолжительное время компенсировать отсутствие окислительного фосфорилирования, ограниченность запасов углеводов и невозможность удалять кислые продукты. При этом в клетках возникают те же изменения, что и при первичном энергодефиците, хотя последний и не связан с прямым поражением энергетического аппарата. 1
Вместе с тем возможна и противоположная ситуация, которая наиболее ярко проявляется при стресс-реакции, при которой срабатывает стандартный гормональный механизм субстратного обеспечения энергетического обмена. Под действием стресс-гормонов стимулируется липолиз, что ведет к снижению отношения НАД/НАД-Н2, а значит угнетению дегидрогеназных реакций цикла Кребса и др. образованию избытка ацетил-КоА, который приводит к усилению синтеза холестерина и образованию кетоновых тел, Жирные кислоты угнетают транспорт АТФ/АДФ, что угнетает дыхание и синтез АТФ. Нарушается использование глюкозы. Следовательно, энергетический обмен перестраивается на обеспечение больших энергозатрат, которые не следуют. Такая метаболическая ситуация получила название "печь без тяги" и в целом для организма не менее опасна, чем дефицит энергии.
Последствия разобщения окисления и фосфорилирования. В условиях патологического разобщения окисления и фосфорилирования понижается функция различных органов. Так, при экспериментальном гипотиреозе падает продукция антител, при альфа-динитрофенольной интоксикации снижается мышечная активность.