Стадии развития и общий патогенез опухолевого роста.

Возникновение опухоли – процесс многостадийный. Выделяют три основные стадии канцерогенеза:

1). Стадия инициации, начальная, в течение которой происходит мутация одного из генов, регулирующих клеточное деление. Клетка становится «инициированной», т.е. потенциально способной к неограниченному неделению, но требующей для проявления этой способности ряда дополнительных условий.

2). Стадия промоции, в течение которой клетка подвергается воздействию веществ, так называемых промоторов, не вызывающих повреждение ДНК, но индуцирующих инициированные клетки к делению. Вследствие этого появляется критическая масса инициированных клеток, что способствует, во-первых, высвобождению клеток из под тканевого контроля и, во-вторых, мутационному процессу.

3). Стадия прогрессии, в течение которой качественные изменения свойств клеток опухоли приобретают стойкий характер и передаются от клетки клетке, что обусловливает нарастание степени злокачественности новообразования. В течение этой стадии опухоль не только количественно увеличивается, но и постоянно претерпевает качественные изменения и приобретает новые свойства, что делает ее все более автономной от регулирующих свойств организма и дает возможность приспособляться к меняющимся условиям существования.

Согласно современным представлениям, общим звеном в возникновении опухолей является онкоген, внесенный в клетку вирусом, или возникший из протоонкогена в результате мутации, или выведенный из под контроля сдерживающих генов хромосомной транслокации.

Клеточные гомологи в нормальной клетке не обладают трансформирующими свойствами и экспресструются в процессе жизнедеятельности клетки. При определенных обстоятельствах эти гены могут превращаться в онкогены и поэтому получили название протоонкогенов. Установлено, что свойством протоонкогена обладают гены, участвующие позитивным образом в переносе ростового сигнала независимо от занимаемого ими в сигнальном пути места (начиная от ростового фактора и кончая факторами ядерными транскрипции). Главная функция протоонкогенов, конечно, не индукция канцерогенеза, а регуляция клеточного деления. В подавляющем числе клеток они функционируют нормально, обеспечивая адекватный уровень размножения клетки, и лишь чрезвычайно редко, при тех или иных обстоятелствах, под действием канцерогенных факторов, выходят из под контроля и заставляют клетку безудержно делится.

Для активации протоонкогена, т.е. для его превращения в онкоген достаточно:

А) изменение его структуры (замены даже одной аминокислоты в белке в случае мутации);

Б) изменение регуляторной части гена, например, при транслокации (переносе) протоонкогена из одной хромосомы в другую.

В зависимости от природы канцерогена, активация клеточных протоонкогенов и экспрессия активных клеточных онкогенов может быть достигнута следующим образом:

1) в случае действия ретровируса, в клеточную ДНК встраивается ДНК-копия РНК вирусного онкогена, сходного с протоонкогеном;

2) в случае действия на клетку ДНК-содержащего вируса, не имеющего аналога в ДНК клетки, в клеточный геном встривается готовый онкоген;

3) в случае действия химических и физических факторов происходит деполимеризация (распад) ДНК и затем, в силу способности ДНК к самосборке, отдельные группы нуклеотидов рекомбинируются в новую молекулы ДНК, в которую могут быть закодированы и новын наследственные свойства, в том числе и способность к неограниченному росту и размножению клетки без ее созревания.

Превращение протоонкогена в активный клеточный онкоген приводит к: а) либо к его усилению и в этом случае происходит его копирование в неадекватном избыточном количестве и избыточная продукция кодиируемого им белка; б) либо к продукции белка, измененного структурно; в этом случае эти изменения могут извращать активность белка сигнальной сиситемы в клетке, переводя ее в возбужденное состояние. В итоге, в отличие от нормальных клеток, где проведение ростового сигнала имеет прерывистый характер, в клетках с поврежденным геномом митогенная (ростовая) стимуляция может иметь непрерывной (эффект «нажатого звонка»).

Действующим началом при опухолевой трансформации служат онкобелки, продукция которых кодируется клеточными онкогенами.. Именно с их помощью опухолевая генетическая программа превращается в реальные опухолевые изменения. В настоящее время известно более 20 онкобелков. Их основная функция – передача ростстимулирующих сигналов на ядерную ДНК.

Эти и другие данные привели к формированию теории аутокринной регуляции (Дж.Тодаро), согласно которой нерегулируемое размножение клетки – следствие ее аутостимуляции из-за тех или иных дефектов в переносе митогенного (ростового) сигнала с ее мембраны к ядерной ДНК. При этом в клетке активируется протоонкоген, контролирующий продукции ростового фактора. Если клетка уже имеет на своей мембране соответствующий ростовому фактору рецептор, то беспрерывно стимулирует сама себя. Активация же других протоонкогенов может приводить клетку в режим аутостимуляции даже в отсутствии ростовых факторов и их рецепторов. В целом, возможны

Следующие варианты: 1) клетка постоянно секретирует ростовой фактор, к которому имеется на ее мембране рецептор; 2) клетка продуцирует в постоянном режиме и ростовой фактор и рецептор к нему; в) происходит аутостимуляция клеток в отсутствии продукции ростовых факторов.

В целом общий патогенез опухолевого роста может быть представлен в следующей последовательности: активация протоонкогенов – экспрессия онкогенов – опухолевая трансформация клеток – опухолевая прогрессия.

К механизмам опухолевой трансформации клеток относится:

1. Иммортализация – способность к неограниченному делению. Нормальные клетки имеют ограниченную способность к делению. После определенного числа делений скорость их роста постепенно замедляется, затем прекращается полностью и они гибнут. В противоположность этому опухолевые клетки имеют способность к неограниченному делению, т.е. они иммортализованы.

2. Необходимость для приобретения клетокой опухолевых свойств не одного активного онкогена, а, как минимум, еще одного, причем не любого, а принадлежащего к другой, сходной (комплементарной) по своим функциям группе. Один из них необходим для иммортализации клеток, другие – для приобретения клетками опухолевых (туморогенных) свойств (например, клеточный, биохимический атипизм и др.).

3. Отсутствие эффективного контроля за делением опухолевых клеток. Для полной трансформации клетки в подавляющем большинстве случаев недостаточно лишь одной активации онкогена(ов). Бесконтрольному росту клеток препятствуют гены-супрессоры. Они кодируют белки, блокирующие разные этапы митогенной (ростовой) стимуляции. Основной из известных генов-супрессоров – ген р53. Функция гена-супрессора в нормальных клетках – контроль над активностью участков ядерной ДНК. Повреждение ДНК в нормальных клетках вызывает увеличение содержания гена р53 и либо к задержке роста клеток или программируемую гибель клетки (апоптоз). В опухолевых же клетках ген-супрессор подвергается мутации и становится дефектен. Ведущим фактором в его мутации считается гипоксия в опухолевой ткани из-за ее слабой обеспеченности кровеносными сосудами (васкуляризации). Очень важным последствием дефектности р53 являяется нарушение апоптоза, в индукции которого он занимает одно из ключевых звеньев.

4. Фундаментальным для онкологии положением является положение о клональном происхождении опухоли, т.е. представление об опухоли как потомстве, тлт клоне, одной клетки, которая в результате стадийного процесса приобрела свойства неконтролируемого роста. На поздних стадиях опухолевого процесса нередко происходит диссеминация, или метастазирование опухоли, т.е. распространение потомков одной трансформированной клетки.

Трансформированная клетка в результате многократного деления производит клон себе подобных с одинаковым гено- и фенотипом. Однако присущая ей нестабильность генома приводит к появлению новых клонов, различающихся гено- и фенотипически. В результате возникает клональная гетерогенность опухоли, что является ее основным свойством. Нестабильность генома наделяет опухоль чрезвычайной приспособляемостью к условиям среды и сопротивляемостью к терапевтическим воздействиям.