Хронической воспаление.

В отличие от острого воспаления, хроническое воспаление начинается не с нарушений микроциркуляции и каскада последу­ющих событий в сосудистом русле, а с накопления активирован­ных, или раздраженных макрофагов в каком либо участке тела. Чаще это случается во внутренних органах, где и в норме мно­го макрофагов. К таким органам относится печень, легкие, го­ловной мозг, селезенка, кишечник и ряд других.

Стойкое разд­ражение макрофагов возникает по разным причинам:

- Микробы поглощаются макрофагом и оказавшись в фагосоме не погибают. Более того они могут дaжe ^;размно­жаться внутри клетки. В таком случае макрофаги активируются и непрерывно секретирует медиаторы воспаления. К возбудителям, паразитирующим в макрофагах, относятся микобактерии туберкулеза, проказы, возбудители листериоза, токсоплазмоза, лейшманиоза, бруцелеза и многих других хроничес­ки протекающих инфекционно-воспалительных заболеваний.

- В другой ситуации макрофаги могут переходить в активное состояние не под действием микробов, которые в них паразити­руют, а под влиянием лимфокинов (от греч. - kineo -при­водить в движение)- продуктов сенсибилизирован­ных лимфоцитов из очага воспаления. Как только в зоне будущего воспаления появилось доста­точное число активированных макрофагов, возникают условия для увеличения „зоны мононуклеарной инфильтрации. Это связано с тем, что активированные макрофаги выделяют хематтрактанты, привлекающие в очаг новые клетки. Это лейкотриены С4 и Д4, простагландины группы Е. В то же время активированный макрофаг выделяет промежуточные продукты, из которых могут обра­зоваться хематтрактанты. К ним относятся С2, С4, С5, С6-фракции комплемента, которые затем превращаются в С3а, С3в, С5а, комплекс С5, C6, C7 с высокой биологической актив­ностью.

Макрофаги не только формируют градиент хематтрактантов. но и повышают проницаемость микрососудов. В этом плане осо­бенно активны такие секреты макрофагов, как лейкотриены, фактор агрегации тромбоцитов, супероксидрадикал О₂^-, колла-геназа, активатор плазминогена и другие протеазы. Они либо разрыхляют базальную мембрану микрососудов, либо сокращают эндотелиоциты и обнажают межэндотелиальные щели, либо оказы­вают то и другое действие.

В результате возникают условия для ускоренного выхода лейкоцитов (прежде всего моноцитов и лимфоцитов) из крови в ткань, где они присоединяются к другим клеткам мононуклеарного инфильтрата: Лимфоциты приходят в инфильтрат не только с кровью, но и лимфой. Моноциты в инфильтратах выделяют фибронектин. Благодаря этому они прочно связываются с соединительной тканью и дифференцируются в зрелые макрофаги. Фагоциты с момента "заякоривания" приступают к активному фагоцито­зу. В реальных условиях макрофаги работают не в изоляции, а в комплексе с другими типами клеток, тоже входящих в состав гранулемы. Лучше всего изучена функциональная кооперация между макрофагами и лимфоцитами.

Во-первых, она необходима для специфического иммунного ответа. Макрофаги поглощают и перерабатывают антигены в своих фаголизосомах. В модифициро­ванном виде эти антигенные детерминанты вновь "всплывают" на цитоплазменную мембрану макрофага. Здесь они вступают в комплексную связь с особыми Ia-структурами. Последние предс­тавляют собой белки, синтез которых находится под контролем генов, детерминирующих силу иммунного ответа. Только в таком сочетании с Ia-структурой антиген распознается лимфоцитом, в мембране которого для этих целей имеются специальные участ­ки или "сайты" (от англ. site - место). Взаимодействия меж­ду макрофагом и лимфоцитом, лежащие в основе специфического иммунного ответа, можно назвать антигензависимыми. Они ра­зыгрываются не только в лимфоидных органах, но и в самой гранулеме. Лучше всего эти взаимодействия прослеживаются при инфекционном воспалении, которое протекает с явлениями аллергии замедленного типа.

Во-вторых, кооперация макрофагов с лимфоцитами может осуществляться независимо от специфического иммунного отве­та. Этот канал связи можно обозначить как антигеннезависимым. Дело заключается в том, что активированные макрофаги выделяют вещества, усиливающие рост лимфоцитов и повышающие их активность. Они получили собирательное название "интер-лейкин-1". В ответ на это лимфоциты выделяют лимфокины, ак­тивирующие макрофаги. К ним относятся факторы: a) тормозящие миграцию макрофагов; б) усиливающие слияние макрофагов друг с другом и образование гигантских многоядерных клеток; в) повышающие микробицидный потенциал макрофагов.

Острое воспаление может заканчиваться быстро, если не возникнет осложнений в виде гнойной полости (абсцесса).

Хро­ническое воспаление не может закончиться быстро по следующим причинам:

Во-первых, макрофаги в очаге воспаления имеют про­должительный жизненный цикл. Это означает, что они персистируют в гранулеме в течение нескольких недель и даже месяцев. Особенно медленно обмениваются макрофаги в застарелых грану­лемах.

Во-вторых, гранулема - это не застывшее образование. В нее постоянным потоком следуют все новые и новые моноциты, которые притекают с кровью из костного мозга. Если в грану­леме много активированных микрофагов, то приток свежих моно­цитов будет превышать их отток и размеры гранулемы будут расти. Это связано с тем, что активированные макрофаги в гранулеме вырабатывают особые гемопоэтины, которые стимули­руют образование моноцитов в костном мозге. Поэтому до тех пор, пока поддерживается секреция этих гемопоэтинов, приток клеток в инфильтрат будет нарастать и его рассасывание затрудняется.

В третьих, в очагах хронического воспаления сохраняется источник антигенной стимуляции, поскольку микробы персистируют в макрофагах. Отсюда макрофаги постоянно стимулируются продуктами сенсибилизированных лимфоцитов и секретируют ме­диаторы воспаления. Это - не единственный путь стимуляции макрофагов. Другие не зависят от присутствия лимфоцитов в очаге. Укажем один из них: макрофаги секретируют протеазы. Протеазы активируют С3-конвертазу, под действием которой об­разуются С3 и C5-фракции комплемента, которые активируют макрофаги. Активированные макрофаги начинают секретировать новые порции протеаз и цикл замыкается, что тоже может явиться препятствием на пути рассасывания гранулемы.

В-четвертых, активированные макрофаги выделяют много H₂O₂, O₂^- и повреждают другие клетки в зоне воспаления. Те же факторы могут ускользать из фагосом в цитозоль макрофага и вызывать его повреждение и гибель. Во избежание этого в макрофагах имеется особая система аварийной нейтрализации биоокислителей, которые необходимы для санации очага воспа­ления. В эту систему входят ферменты каталаза, глютатионпероксидаза и глютатионредуктаза. Фермент супероксиддисмутаза обезвреживает супероксидрадикал O₂^-. Нарушения в системе антиоксидантной защиты в макрофагах поддерживает воспаление.

Хроническое воспаление периодически обостряется, когда в результате образования хемотоксинов в очаг приходят нейтрофилы и свежие макрофаги с высоким провоспалительным (или флогогенным) зарядом. В гранулеме может идти деструкция (дезорганизация) соедини­тельной ткани. В ответ на это произойдет разрастание новых волокнистых структур и дело может завершиться склерозом с частичным или полным выключением специализированных функций органа. Именно это приходится наблюдать при циррозах печени после вирусного гепатита, при хронических пневмониях, гломерулонефритах и воспалительных процессах других локализаций.

Обмен веществ в зоне воспаления.

В зоне острого воспаления происходят резкие изменения тканевого обмена, что обусловлено, во-первых, повреждением ткани, во-вторых, нарушением регионального кровотока. В зоне воздействия болезнетворного фактора различные клеточные элементы находятся на разных стадиях острого повреждения. В области прямого действия этого фактора быстро развивается тотальное повреждение большого числа клеток, заканчивающееся их гибелью и разрушением. В дальнейшем, вследствие нарушения регионального кровотока, возникновение венозного застоя с экссудацией, эмиграцией и отеком развивается местная гипоксия, которая вызывает нарушение аэробного обмена в более обширном участке ткани, чем зоне повреждения.

Реакция клеток на гипоксию зависит от степени ее выраженности, от типа клеток и их резистентности к действию патогенного фактора. В очаге воспаления происходит угнетение потребления кислорода и активация анаэробных процессов, в результате чего снижается дыхательный коэффициент до 0,5-0,7. Прежде всего активируется гликолиз и в тканях накапливается избыточное количество молочной кислоты, в несколько раз больше, чем в норме. Интенсивный гликолиз свойственен не только тканям, находящимся в условиях повреждения и гипоксии, но и быстро растущим и размножающимся тканям, т.к. обеспечивает их не только энергией, но разнообразными продуктами обмена, используемых в ходе пластических процессов.

- Нарушения жирового обмена. Расщепление жира преобладает над его окислением, в результате чего в ткани накапливаются жирные кислоты, глицерин, кетоновые тела (ацетон, оксимасляная и ацетоуксусная кислота).

- Нарушается белковый обмен, вследствие чего в очаге воспаления накапливается большое количество полипептидов, аминокислот, альбумоза, т.е. идет усиление протеолиз. Увеличивается и дисперсность белков. С нарушением белкового обмена связано и образование биогенных аминов: брадикардина, каллидина и др. В крови, оттекающей от очага воспаления, уменьшается содержание глюкозы, глютатиона, аскорбиновой кислоты, что говорит об ускоренном их использовании в условиях патологии.

- В тканях наблюдается также резкие сдвиги со стороны водно-солевого обмена. При этом из разрушенных клеток в экссудат выходит калий, который является внутриклеточным ионом. При серозном воспалении, когда количество погибших клеток относительно невелико, концентрация калия в экссудате составляет 15-20 мг%, т.е. соответствует содержанию в плазме. При гнойно-серозном воспалении концентрация калия увеличивается до 40-50 мг%, а при гнойном - до 100мг% и более. Концентрация кальция не меняется и по этому отношение калия к кальцию увеличивается в зависимости от вида воспаления. Вследствие накопления недокисленных продуктов обмена возникает местный ацидоз. В норме рН ткани составляет около 7,2. При воспалении, за счет действия буферных систем, особенно фосфатного и белкового, величина рН вначале не меняется, затем, после истощения буферной емкости, снижается. При серозном воспалении имеет место небольшой сдвиг рН, при гнойном он значительный и достигает 6,3-6,4. Редко рН экссудата достигает более низких цифр. При этом концентрация водородных ионов увеличивается в десятки раз. Резко изменяются физико-химические свойства воспаленной ткани. Увеличивается осмотическая концентрация экссудата: норме она равна 7,5-8,0 атм, при тяжелом воспалении достигает 19 атм. Определение осмотического давления по снижению точки замерзания экссудата показало, что депрессия равна 0,6-0,8. Увеличение молярной концентрации веществ связано с гиперкалиемией, Н^-гиперионией, увеличением концентрации недоокисленных продуктов обмена. Кроме того, при ацидозе увеличивается диссоциация солей, что приводит к повышению концентрации ионов и, следовательно, осмотического давления. Коллоидно-осмотическое давление увеличивается за счет высокой концентрации белка в экссудате и благодаря переходу белков из крупно- в мелкодисперсионные. В результате развивающегося ацидоза в очаге воспаления происходит целый ряд взаимосвязанных явлений: активируются протеолитические ферменты, в связи с чем ускоряется расщепление белков, в том числе токсических, являющихся продуктами жизнедеятельности микроорганизмов и распада тканей. Развивается миогенная дилятация сосудов и повышается проницаемость их стенки возникает коллоидное набухание белков за счет увеличения их гидрофильности. Возрастание коллоидо-осмотического давление является одним из важных факторов развития отеков. Таким образом, ацидоз и обусловленные им реакции усугубляют нарушение микроциркуляции и обмена веществ в ткани при острой воспалительной реакции.

Взаимоотношение между очагом воспаления и целостным организмом

Острая воспалительная реакция оказывает выраженное влияние на весь организм. Со стороны обмена веществ наблюдается усиление анаэробных процессов: в связи с чем, в крови возрастает концентрация недоокисленных продуктов обмена, особенно молочной кислоты - до 15-20 мг%, т.е. в 1,5-2 раза по сравнению с нормой. Более значительная гиперлактацидемия бывает редко, т.е. образующиеся в зоне воспаления молочная кислота быстро окисляется, особенно в печени при нормальной ее функции. Увеличение содержания недоокисленных продуктов обмена возникает по двум причинам: во-первых, они поступают из очага воспаления в кровь, а, во-вторых, в результате интоксикации в организме наблюдается нарушение обмена веществ, что приводит к ацидотическому сдвигу, обнаруживаемому по показателям щелочно-кислотного состояния в виде компенсированного метаболического ацидоза. Уровень в крови пировиноградной кислоты при нормальной функции печени, как правило, не изменяется. Возрастает концентрация азотных веществ в результате усиленного метаболизма белка и угнетения белкового синтеза.

Причиной лейкоцитоза и регенеративного сдвига является активация симпато-адреналовой системы, а также воздействие продуктов распада и токсинов, и, возможно, лейкопоэтинов на кроветворные органы.

В результате активации симпато-адреналовой системы повышается тонус, ускоряется кровоток и поэтому уменьшается число лейкоцитов, фиксированных на стенке сосудов и поступающих в ткань. Кроме того, медиаторы симпатической нервной системы стимулируют деятельность сократительного аппарата лейкоцитов и тем самым ускоряют их переход из костного мозга, чему способствует также ускорение кровотока. Прямое воздействие на костный мозг веществ, попавших из очага воспаления в кровь заключается в повышении проницаемости межэндотелиальных пространств, в связи с чем облегчается выход лейкоцитов в периферическую кровь.

При воспалении происходит также стимуляция лейкопоэза, что можно объяснить воздействием специфического фактора - лейкопоэтина, который, как полагают, образуется в очаге воспаления при участии лейкоцитов и стимулирует пролиферацию кроветворных клеток - предшественников белого гранулоцитарного ряда в костном мозге. Это видно из того, что при воспалительном процессе кровь обогащается веществами, способными вызвать у интактных животных стимуляцию гранулоцитопоэза в костном мозге. При очень тяжелом воспалительном процессе, сопровождающимся явлением тяжелой интоксикации, может наблюдаться небольшой лейкоцитоз и резкое увеличение ЛИИ, почти полное исчезновение эозинофилов и снижение числа лимфоцитов.

Система красной крови значительно более устойчива при воспалении, чем система белой крови. Лишь при тяжелых воспалительных процессах, у ослабленных больных довольно часто наблюдается гипохромная анемия. Величина СОЭ увеличивается при остром воспалении в несколько раз (5-10 и более), причем имеется определенное соответствие между этим показателем и величиной ЛИИ в зависимости от тяжести процесса.

Содержание общего белка в крови при воспалении, как правило, не меняется, но при тяжелых процессах, сопровождающихся сепсисом, обширной интоксикацией и т.д. имеет тенденцию к уменьшению. Вместе с тем закономерно изменяется соотношение белковых фракций: уменьшается содержание альбуминов, увеличивается α1- и α2-глобулины, в результате чего снижается альбумино-глобулиновый коэффициент. Содержание глобулинов при остром воспалении существенно не меняется.

Лихорадка возникает при воспалении в результате воздействия на терморегулирующие центры пирогенами, которые образуются в очаге воспаления. Пирогены продуцируются, главным образом, фагоцитами. В большинстве случаев интенсивность лихорадочной реакции соответствует степени воспаления, однако, при нарушении реактивности организма эта закономерность не проявляется.

Острый воспалительный процесс оказывает значительное воздействие на неспецифические факторы защиты и иммунологическую системы организма, которые в свою очередь оказывают влияние на воспаление. При остром воспалении усиливается опсонизирующая способность сыворотки крови, повышается фагоцитарная и переваривающая способность лейкоцитов. В результате активации лейкоцитоза эмиграции лейкоцитов в очаге воспаления, где они быстро разрушаются, в крови увеличивается содержание таких важнейших неспецифических факторов резистентности организма, как лизосом, комплемент, бета-лизины и др. Увеличение антителообразования происходит, в основном, в регионарных лимфатических узлах. Однако содержание в крови иммунобластов возрастает не ранее, чем через 10-14 дней после начала воспаления. Острое воспаление значительно не влияет на функциональную активность системы Т- и В-лимфоцитов, лишь при расстройствах септических поражениях происходит угнетение деятельности лимфоидной ткани и вторично развивается иммунодефицитное состояние.

Реакция организма на острое воспаление характеризуется также изменениями со стороны системы гемокоагуляции. У большинства больных с тяжелым воспалительными заболеваниями увеличивается толерантность плазмы к гепарину и время релактации плазмы, возрастает концентрация фибриногена и усиливается свертывание крови. В то же время фибринолитическая активность крови, как правило, снижается. Таким образом, при остром воспалении имеет место преобладание проагулянтной системы и наблюдается тенденция к гиперкоагуляции.

Охарактеризованная здесь реакция целостного организма на острое воспаление отражает возникновение адаптивных механизмов, направленных на повышение активности процессов, ускоряющих воспалительного процесса и восстанавливающих структуру и функцию поврежденной ткани. Не только воспаление оказывает влияние на организм в целом, но и течение воспалительного процесса в значительной степени зависит от реактивности организма, которая является интегральным показателем состояния органов и систем, иммунологически и других факторов.

Нервная система. Выключение афферентной иннервации с помощью перерезки или анестезии чувствительных нервов ослабляет воспаление, а иногда и устраняет его. Децеребрация у животных ослабляет течение воспаления. Нарушение функции коры больших полушарий, например, при неврозах снижает устойчивость ткани к действию различных раздражителей, в том числе к травме и инфекции, которое вызывает развитие воспаления. Зимняя спячка, медикаментозный сон, наркоз, также ослабляют воспалительную реакцию. Благоприятный эффект при воспалении оказывает длительный физиологический сон, так как он способствует усилению защитно-приспособительной реакции.

Возможно, вызывать развитие воспаления под гипнозом у человека, внушив, что к нему прикасаются раскаленным предметом. Вегетативная нервная система оказывает влияние на течение воспаления: раздражение симпатического нерва замедляет, растягивает во времени воспалительный процесс, перерезка этого нерва, наоборот, способствует развитию гиперемии и бурному течению воспаления. Медиаторы симпатической нервной системы - адреналин, норадреналин, дофамин и др. ускоряют фагоцитоз, а медиатор парасимпатической системы ацетилхолин ослабляет его.

Развитие воспаления находится под контролем гормонов:

- Гормоны щитовидной железы - тироксин и трийодтиронин стимулируют воспалительную реакцию путем повышения обмена веществ, ускорения образования грануляций. Поэтому при базедовой болезни воспаление протекает остро, а при миксидеме оно ослаблено.

- Половые гормоны повышают устойчивость ткани к действию патогенных факторов и замедляют развитие воспалительной реакции, т.е. являются противовоспалительными гормонами.

- Инсулин также является противовоспалительным гормоном, снижение его секреции уменьшает устойчивость ткани к патогенным факторам. Это обусловлено тем, что при диабете в тканях увеличивается содержание молочной кислоты и кетокислот, усиливается катаболизм белков и развивается ацидоз. Одновременно, угнетается использование глюкозы тканями, ослабляется фагоцитоз функция лейкоцитов и механизмы иммунитета.

- Глюкокортикоиды, особенно, гидрокортизон являются сильными противовоспалительными гормонами. Механизм действия их заключается в торможении образования и освобождения факторов проницаемости, таких как гистамин и кинины, а также в уменьшении активности гиалуронидазы. В результате происходит снижение проницаемости сосудов, что тормозит экссудацию и эмиграцию лейкоцитов. Глюкокортикоиды повышают чувствительность сосудов к адреналину, т.е. оказывают действие обратное гистамину. Глюкокортикоиды стабилизируют мембраны лизосом и уменьшают выход из них ферментов, имеющих большое значение в патогенезе воспалительной реакции. Глюкокортикоиды, наряду с выраженными противоэкссудативным действием, угнетают фагоцитоз и иммуногенез, а также тормозят репаративные тканевые процессы.

- Кроме гормонов, противовоспалительной активностью обладают витамины, которые можно расположить по эффективности в следующий ряд: В6 - В12 - К - В2 - С - В1.

- Минералкортикоиды, вазопрессин, соматотропный гормон, в противоположность глюкокортикоидам, усиливают воспалительную реакцию. Например, альдостерон увеличивает проницаемость сосудов, активирует экссудацию и эмиграцию лейкоцитов, резко усиливает отек. В целом нейроэндокринные факторы, влияющие на воспаление участвуют в формировании его течения. Холинэстеразы, содержащие как ложную так и истинную форму фермента, оказывают четкое противовоспалительное действие на экссудативную фазу процесса.

В зависимости от реактивности организма различают нормэргическое, гиперэргическое и гипоэргическое воспаление. Нормэргическая - это обычная воспалительная реакция при нормальной реактивности организма. Гиперэргическое воспаление возникает при повышенной чувствительности организма к действию раздражителя. По этому типу течет аллергическое воспаление, например, аллергический ринит, коньюктивит и др. Гипоэргическое воспаление характеризуется сниженной интенсивностью воспалительной реакции, оно развивается в иммунном организме, т.е. с повышенной сопротивляемостью. Однако, гипоэргическое воспаление может быть и в ослабленном организме, при белковом голодании, лучевой болезни, при авитаминозе, резком истощении. Гипоэргическое воспаление бывает также у эмбрионов и у новорожденных.

Состояние иммунологической реактивности имеет большое значение для прогноза гнойных инфекционных воспалительных процессов, например, у больных хирургических клиник, у которых с помощью кожных тестов выявляют состояние гипоэргии, значительно чаще развивается сепсис и другие гнойные осложнения. Учитывая роль иммунологической реактивности в патогенезе воспалительных процессов, обоснованным является разработка методов иммунопрофилактики и иммунотерапии раневой инфекции. Механизмы, составляющие реактивность организма, имеют также сезонный ритм, что отражается на интенсивности воспалительного процесса. Так, интенсивность воспалительного отека снижается от осени к лету, что связано с состоянием гипофиз-адреналовой системы в различные сезоны года. Таким образом, реактивность организма, включающая состояние нейроэндокринной, иммунологической, ретикулоэндотелиальной и других систем организма оказывает сильное регулирующее влияние на течение и исход воспалительного процесса.

Значение воспаления для организма

В условиях воспалительной реакции в организме формируются различные барьеры, предназначенные для локализации болезнетворного агента, его иммобилизации и уничтожения. Защитные механизмы тканей развиваются вскоре после действия патогенного фактора. Одним из важнейших является сосудистый барьер и его назначение заключается в возникновении венозного и лимфатического застоя и стаза, а также тромбоза, что препятствует распространению патогенного фактора за пределы поврежденной ткани. Известно, что введение смертельных доз яда (цианистый калий, стрихнин) в очаг воспаления в эксперименте не приводит к гибели животных.

В результате резкого увеличения проницаемости и гидростатического давления в сосудах микроциркуляторного русла, а также увеличение коллоидно-осмотического давления в тканях развивается экссудация, в результате которой в зону действия патогенного фактора поступают защитные белки крови и клеточные элементы. К защитным белкам относятся различные бактерицидные факторы, а также фибриноген, который переходит в фибрин в результате активации прокоагулянтной системы тканевыми и гуморальными факторами. Нити фибрина, пронизывая очаг воспаления, также выполняют барьерную функцию, так как на них фиксируются болезнетворные факторы и они легче подвергаются фагоцитозу. Формированию защитных механизмов при воспалении важная роль принадлежит клеточным барьерам. Уже через 30-60 мин в очаг воспаления через межэндотелиальные щели мигрируют нейтрофильные лейкоциты, создающие "нейтрофильный" барьер. Основной функцией нейтрофилов является фагоцитоз болезнетворных факторов, т.е. осуществление клеточной защиты. Кроме того, нейтрофильные лейкоциты при разрушении выделяют бактериальные субстраты (лизоцим, катионные белки, бета-лизины, миелопероксидазу), а также лизосомальные ферменты и др., которые выполняют защитные функции. Нейтрофилы в очаге воспаления живут довольно короткое время, т.к. они быстро разрушаются в кислой среде и в условиях гиперосмолярности. Количество этих клеток в жизнеспособном состоянии быстро уменьшается и примерно через 12 часов после начала острого воспаления, в ткани начинают преобладать макрофаги. Они более устойчивы к кислой среде в очаге воспаления и поэтому их функции в ткани осуществляются длительно по сравнению с нейтрофилами. Основной функцией макрофагов также является фагоцитоз и переваривание патогенных агентов, причем более крупных, чем объекты, фагоцитируемые нейтрофилами. Однако, макрофаги в отличие от нейтрофилов в большинстве тканей осуществляют расщепление болезнетворных агентов не до конечных продуктов, а до макромолекулярных осколков, которые образуют информационные комплексы с РНК макрофага, включающие Т- и В-системы лимфоцитов и антителогенез. Макрофаги фагоцитируют и растворенные вещества путем их пиноцитоза, вследствие чего они концентрируются в клетке. Макрофаги выделяют факторы неспецифической гуморальной защиты: лизосомальные ферменты, очищающие очаг воспаления от некротических тканей путем их лизиса, лизоцим, интерферон и др. бактерицидные вещества, а также ростовые факторы, стимулирующие образование и активность фибробластов и капилляров, благодаря чему в очаге воспаления стимулируются репаративные процессы, отграничивающие поврежденные ткани от здоровых. Значительная барьерная функция принадлежит также и лимфатической системе. Болезнетворный фактор попадает в лимфатические сосуды и вовлекает их в воспалительный процесс. Эндотелиальные клетки набухают, выделяют прокоагулянты, поэтому в лимфатических сосудах образуется тромб, состоящий главным образом из фибрина и затрудняющий распространение патогенного агента, особенно карпускулярной природы, за пределы очага воспаления. Кроме того, в лимфатических сосудах резко активируется функция макрофагов. Вовлечение лимфатических сосудов в воспалительный процесс клинически проявляется в виде лимфагиита. Барьерной функцией в тканях обладают и небольшие скопления лимфоидной ткани, независимые неинкапсулированными фолликулами, которые беспорядочно рассеяны по рыхлой соединительной ткани, находящейся под эпителием, однако их можно видеть и в других тканях. Функция лимфатических фолликулов заключается в образовании лимфоцитов, которые являются источником плазматических клеток продуцентов антител, выполняющих антиоксидантную и антимикрообразующую функцию. Если воспалительный процесс достигает лимфатического узла, то он становится также мощным барьером на пути распространения патогенного фактора. Лимфатический узел состоит из наружной части, называемой корковым веществом, и внутренним - мозговым веществом. Одни лимфатические сосуды (приносящие) проникают в капсулу, покрывающую выпуклую стенку узла, а другие (выносящие) выводят из самой глубокой части впадины, которая называется воротами. Оба типа лимфатических сосудов снабжены клапанами типа карманов и поэтому лимфа не может двигаться в обратном направлении. Приносящие лимфатические сосуды доставляют лимфу через капсулу узла в краевой синус, который содержит много свободных клеток - макрофагов узла в краевой синус, который содержит много свободных клеток - макрофагов и лимфоцитов и выстлан эндотелием, не имеющим базальной мембраны. Свободные клетки, т.е. макрофаги и лимфоциты, из пирамидальных областей узла мигрируют через прерывистый эндотелий в синус. Из краевого синуса лимфа направляется через узел по корковому и промежуточному корковому синусам, расположенным между соседними пирамидальными областями, далее в мозговые синусы и к выносящим лимфатическим сосудам. Таким образом, лимфа и содержащиеся в ней патогенные факторы фильтруются через синусы, содержащие фагоциты. В синусах лимфатического узла при воспалении повышается фагоцитарная активность и возникает отек, вследствие чего увеличивается давление внутри узла, что сдавливает лимфатические сосуды. Это не только препятствует распространению болезнетворного агента в общую лимфоциркуляцию и далее в кровеносную систему, но и создает оптимальные условия для уничтожения патогенного фактора во всем регионе очага воспаления до лимфатического узла. Однако, патогенный фактор может преодолеть и этот лимфатический барьер и тогда он поступает в общую лимфатическую, а оттуда в кровеносную систему. В системе циркуляции болезнетворный агент частично инактивируется, благодаря наличию в крови системы клеточной (фагоцитарной) и гуморальной защиты. Наиболее активным в сосудах является фагоцитоз, осуществляемый клетками - микро- и макрофагами, фиксированными на стенках сосудов микроциркуляторного русла - капилляров и венул. При попадании патогенного фактора из сосудов в ткань он также подвергается разрушению системой фагоцитов, воздействию факторов неспецифической гуморальной защиты и механизмов иммунологической резистентности. Очень активен фагоцитоз в легочной ткани, где оптимальные условия для деятельности макрофагов.

Кроме того, токсические вещества с кровью попадают в печень, где соединяются с кислотами с образованием мало активных соединений, а также подвергаются окислению или удалению с желчью. Низкомолекулярные вещества фильтруются в почечных клубочках и выделяются с мочой. Слюнные и другие железы внешней секреции также выделяют патогенные факторы, которые в этих секретах соединяются с гликопротеинами и значительно менее активны. Как видно, патогенный фактор попадает в ткани, в которых капилляры имеют высокую проницаемость - окончатые и особенно межклеточноокончатые капилляры. Таким образом, в воспалительный процесс вовлекается не только ткань, поврежденная болезнетворным агентом, но и весь организм, участвующий в борьбе за сохранение постоянства внутренней среды.

Барьерные функции организма иногда оказываются недостаточными для осуществления защиты. Чаще всего возникает дефект клеточных барьеров. Количественные нарушения этого барьера происходят в результате лейкопении различного происхождения, например, при угнетении костного мозга вследствие интоксикации, облучения и др. Качественная неполноценность лейкоцитов связана с недостаточностью их фагоцитарной и переваривающей активности, например, при снижении активности ферментов, особенно фосфатазы. Лейкопении, вызываемые введением цитостатических препаратов, облучением или другими факторами, ослабляют развитие воспалительного отека, уменьшают интенсивность местных тканевых реакций и общей реакции организма на воспаление.

Сущность и биологическое значение воспаления

На протяжении веков было много различных точек зрения на воспаление как патологический процесс. Однако, только в прошлом веке Р.Вирхов впервые сформулировал теорию воспаления. Сущность этой теории сводилась к тому, что под влиянием болезнетворного фактора происходит пролиферация клеток соединительной ткани, накопление в них питательного материала, увеличение клеток в объеме, деление и образование большого числа молодых недефференцированных клеток. Поэтому теория Вирхова названа нутритивной (питательной). Клетки, согласно теории Вирхова, гибнут от "переедания". По мнению Вирхова все клетки при воспалении местного происхождения; он признавал клеток-пришельцев и считал, что сосудистая реакция имеет второстепенное значение, так как этот патологический процесс может протекать и в без сосудистой среде, а сосудистая система только доставляет питательный материал. Вирхов не признавал защитно-приспособительной роли воспалительного процесса. В 1867 г. Юлиус Конгейм, ученик Вирхова, опубликовал свои опыты, проведенные на брыжейке лягушки. Этот общеизвестный опыт Конгейма, благодаря точности методики и доступности, привлек большое внимание. В учении патогенеза воспаления главным моментом стала сосудистая реакция без которой по теории Конгейма нет воспаления. Однако, эта теория хорошо объясняла явление со стороны сосудов, но весь воспалительный комплекс оставляла без достаточного внимания и поэтому вызывала ряд возражений.

И.И.Мечников в лекциях по сравнительной патологии привел данные о сущности воспаления с точки зрения сравнительной патологии. Он исследовал воспаления на различных уровнях животного мира начиная с простейших. Так, если амебу заразить микросферой, то она либо погибает, либо ее переварит или отторгнет с частью цитоплазмы. Иначе говоря, в одноклеточном организме питание совмещено с защитой. У многоклеточных, например, двуслойных животных - гидры, состоящих из произвольных экто- и эндодерм в ответ на раздражение действуют клетки эндотелиального слоя, при этом, также как и у одноклеточных функций питания и защиты в этих клетках совмещены. У трехслойных организмов - губки наибольшая роль в воспалительной реакции принадлежит среднему мезодермальному слою, который содержит амебовидные клетки, сходные с лейкоцитами, способными к фагоцитозу и обладающими хемотаксисом. При введении в толщу колокола медузы инородного тела на другой день возникает белое пятно около места повреждения, состоящее из амебоидных клеток мезадермального происхождения. Эти клетки мигрировали к месту повреждения через толщу массы животного, несмотря на то, что у медузы нет кровеносных сосудов.

У низших организмов имеется незамкнутая кровеносная система, и она не реагирует на воспаление, а подвижные клетки - фагоциты, также как у медузы мезодермального происхождения, скапливаются в фокусе воспаления. У высших червей существует замкнутая система кроветворения, но и она и у низших червей. Следующая степень эволюционного развития животного мира - рыбы. Они имеют хорошо развитую замкнутую кровеносную систему, которая реагирует на воспаление также как у всех позвоночных, включая амфибий. Сосудистая реакция при воспалении в онтогенезе повторяет сосудистую реакцию в филогенезе. Например, у 10-15-дневного зародыша аксолотля в плавнике отсутствуют сосуды и на воспаление реагируют звездчатые клетки мезодермального слоя, которые являются фагоцитами. Затем, когда в плавнике прорастают кровеносные сосуды, они вначале не реагируют на раздражитель, как у червей, и лишь незадолго до рождения аксолотля, формируется сосудистая реакция.

Сущность воспалительного процесса состоит в фагоцитарной реакции живого организма, которая вне зависимости от вида животного и наличия у него кровеносной системы. Все остальные реакции, в том числе сосудистая, направлены на увеличение и облегчение притока фагоцитов к поврежденной зоне.

В отличие от биологической теории Мечникова, Вирхов и Конгейм видели сущность воспаления в отдельных явлениях. Через 20 лет после Мечникова в 1923 г. Шаде предложил физико-химическую теорию воспаления. Он показал, что в начале развития воспаления, под действием патогенного фактора происходит значительное повышение тканевого обмена ("пожар обмена"), повышение концентрации Н-ионов, осмотического давления. В этой теории также делается акцент на отдельных сторонах этого процесса.

Согласно современному учению, воспаление является патологическим процессом, в котором имеются элементы, как повреждений, так и защиты. Развиваясь филогенетически, как приспособительно-защитная реакция, она сохраняет эти свойства в целостном организме. Защитной реакцией при воспалении является фагоцитозом, а также активация ретикулоэндотелиальной системы, в частности плазматических клеток, которые являются продуцентами антител. Блокирование кровеносных и лимфатических путей также имеет защитное значение, так как из очага воспаления ограничивается всасывание токсинов и продуктов распада тканей.

Важное значение также имеет возникновение демаркации воспаления на границе с омертвевшими тканями. Это приводит либо к изоляции омертвевшего очага с помощью грануляционной ткани, либо к отторжению его от живой части органа.

Защитное значение имеют некоторые биохимические сдвиги, как в самом воспалительном очаге, так и в целостном организме.

Однако, воспаление, являясь филогенетическим защитно-приспособительной реакцией, включает и элементы повреждения, наносящее ущерб организму. Причем то, что должно иметь защитный характер, может приобрести и противоположное, вредное значение. Например, экссудация с одной стороны приводит к ускорению завершения воспалительного процесса, так как с экссудатом к очагу повреждения подходят лейкоциты, ферменты, но с другой стороны этот экссудат может распространиться и на другие ткани и вызвать там развитие воспалительного процесса. При гиперэргии, т.е. чрезмерной реакции тканей на болезнетворный фактор, может развиться некроз значительной территории органа, что приведет к состоянию, несовместимому с деятельностью этого органа, системы и организма в целом.

Таким образом, воспаление является единством противоположностей, скрывая в себе две стороны одного и того же процесса. Дело науки и таланта врача разделить, что есть результат повреждения, а что - противодействие организма данному повреждению.

ПАТОЛОГИЯ ТЕПЛОРЕГУЛЯЦИИ, ЛИХОРАДКА

В процессе эволюции сложилась группа живых существ, способных поддерживать постоянство температуры тела - теплокровные (гомойтермные) организмы. Они в малой степени зависят от колебаний окружающей температуры и характеризуются более высокой реактивностью и резистентностью. Система терморегуляции может находиться в следующих состояниях:

1. Нормотермия (эутермия) - при внешней температуре, соответствующей минимальным энергозатратам.

2. Гипертермия — при экстремальных условиях с повышением внутренней температуры тела.

3. Гипотермия - в условиях, когда внутренняя температура тела понижается.

В особую группу выделяют лихорадочные состояния.

Лихорадка (горячка, febris) - одно из древнейших понятий в медицине. Яркость и доступность прямому наблюдению ее внешних проявлений: озноб, необычное разогревание тела, повышенное потоотделение, привело к возникновению понятия еще в античной медицине. Первоначально его содержание было чисто нозологическим - «лихорадочная болезнь». Условно, в нозологическом смысле, этот термин фигурирует и в наше время - лихорадка Q , Денге, паппатачи, геморрагические лихорадки.

Лихорадка - своеобразный общий симптом различных нозологических форм заболеваний.

Еще в XIX веке Liebermeister подчеркивал, что лихорадка основывается на перестройке системы терморегуляции на новый, более высокий температурный уровень с сохранением у лихорадящего больного этого уровня независимо от колебаний внешней температуры.

По мнению С.П.Боткина в основе лихорадки лежат вызванные болезнетворным агентом возбуждение центра теплопродукции и увеличение процессов горения с одновременным угнетением нервного аппарата, заведующего охлаждением тела.

В XIX веке на смену преобладавшему в то время среди врачей традиционному взгляду о лечебных силах лихорадочного жара пришло представление о чрезвычайной опасности повышения температуры тела и прямой зависимости большинства структурных и функциональных нарушений при лихорадочных болезнях от влияния самой высокой температуры. Ярким представителем этого направления был немецкий врач Брандт, утверждавший: «Врач, не применяющий энергичных жаропонижающих средств при лихорадке, должен считаться убийцей своих больных...».

К началу XX века этот массовый клинический эксперимент закончился полным банкротством активной жаропонижающей терапии как всеобщего средства лечения лихорадочных болезней.

В последующее время изменения теплообмена признавались лишь одним из вторичных проявлений нарушений в организме, а под лихорадкой понимался весь сложный комплекс расстройств, включая и интоксикацию (В.В.Подвысоцкий, 1905).

Лихорадка может быть инфекционной - под влиянием биологических факторов от вирусов до простейших и неинфекционной (асептической) под действием различного рода травм: кровоизлияние, ожог и др., при инфаркте, опухолях и лейкозах, ускоренном гемолизе, аллергии, алкогольном поражении печени (белая горячка), укусах насекомых и т.д. Таким образом, этиологически лихорадка неспецифична, но патогенетически едина в своей основе при действии любых фебригенных факторов.

Лихорадка представляет собой сложный симтомокомплекс ответных реакций, включающий:

1) опосредованное пирогенами (жарнесущими факторами) повышение температуры тела;

2) активацию многочисленных физиологических систем, включая эндокринную и иммунную;

3) частое развитие острофазовой реакции.

Лихорадка - типовой патологический процесс, эволюционно сформированный у гомойтермных, преимущественно защитно-приспособительного значения, характеризующийся перерестройкой температурного гомеостаза на более высокий уровень под действием веществ пирогенной природы.

Для поддержания постоянной температуры ядра тела необходимо взаимодействие процессов теплопродукции и теплоотдачи, выражением которого является температурный гомеостаз - поддержание заданного значения точки температурного гомеостаза. Тепло образуется в результате биохимических процессов, протекающих во всех живых клетках. На уровне митохондрий энергия используется в окислительном фосфорилировании для синтеза АТФ, но некоторая часть этой энергии рассеивается в виде тепла в окружающих тканях. Во время физической работы часть тепла (до 25%) вырабатывается при сокращении скелетных мышц.

У взрослых основным способом увеличения выработки тепла является мышечная дрожь. Несократительный термогенез более представлен в раннем детском возрасте. Несократительный термогенез характерен для различных тканей: сердце, дыхательные мышцы, печень. Но главное значение имеет бурая жировая ткань — специализированная форма жировой ткани, располагающаяся между лопатками, в области шеи, надпочечников и вокруг кровеносных сосудов, характеризующаяся бурым цветом, развитым сосудистым руслом и обилием митохондрий.

Тепло, вырабатываемое во внутренних органах, распределяется кровеносной системой. В ответ на импульсы нервной системы кровообращение определяет температуру различных отделов тела и скорость теплоотдачи с поверхности тела посредством проводимости, конвекции, излучения и испарения - во всех этих механизмах важна активность кожного кровотока.

Терморегуляция осуществляется группой связанных нервных образований и соединительных волокон, исходящих из гипоталамуса и лимбичекой системы и идущих через нижние отделы ствола мозга и ретикулярную формацию в спинной мозг и симпатические ганглии.

Главную роль в терморегуляции играет преоптическая область переднего отдела гипоталамуса возле дна третьего желудочка. В составе главного центра терморегуляции выделяют:

1) термочувствительную область («термостат»);

2) термоустановочную область

3) центры теплопродукции и теплоотдачи.

Центральное звено осуществляет следующие функции:

1) установку и контроль за отклонением реальной температуры от установочного уровня с учетом величины температуры различных частей тела;

2) обеспечивает включение соответствующих эффекторных реакций

терморегуляции, направленных на уменьшение величины рассогласования в регуляторе;

3) осуществляет сопряжение теплорегуляции с другими физиологическими системами организма.

Одним из основных элементов физиологического термостата является система, обеспечивающая установочную точку регуляции - референтный уровень, set point - механизмы мало изучены, но предполагается, связаны с изменением частоты разрядов тепловых или холодовых нейронов. Нейроны «термостата» регистрируют температуру артериальной крови, протекающей через мозг и получают импульсы от терморецепторов кожи, внутренних органов, в том числе и отделов ЦНС. Далее информация передается в термоустановочную область, функция которой состоит в анализе информации, ее сравнении с установочной точкой. При расхождении показаний изменяется функция центров теплопродукции и теплоотдачи. Последние, в свою очередь, опосредуют свое влияние через вегетативную нервную систему и эндокринные железы (гипофиз, надпочечники, щитовидную железу). При возбуждении симпатической нервной системы происходит спазм кожных сосудов (адренергические волокна), уменьшение потоотделения (холинергические волокна), повышается выход в кровь адреналина (гликогенолиз - гипергликемия), тиреоидных гормонов (разобщение окислительного фосфорилирования), надпочечников (глюконеогенез - гипергликемия). Адренергические импульсы активируют несократительный термогенез в бурой жировой ткани, мышцах, печени. При активации соматических нервных влияний происходит повышение мышечного тонуса, появляется мышечная дрожь, как проявление процессов сократительного термогенеза.

Синаптическими медиаторами для нейронов «термостата» является норадреналин и серотонин, а для нейронов термоустановочной области - ацетилхолин.

Постоянная температура тела у гомойтермных сохраняется только во внутренних органах (ядро тела), температура кожи колеблется в широких пределах; наиболее высокая в областях, близких к крупным артериям - подмышечные, паховые, подколенные. В норме температура в подмышечной впадине составляет 36,5 - 36,9°С.

В терморегуляции очень важна роль центральной нервной системы. Описаны случаи чисто нервных (психогенных) лихорадок, развивающихся у людей с нервно-вегетативной неустойчивостью и, тем более, с психическими заболеваниями. В состоянии резкого возбуждения температура повышается до 40°С и выше, в состоянии же депрессии часто отмечается гипотермия, доходящая до 29-3 0°С.

Возможность искусственного вызывания повышения температуры при первичном воздействии на нервную систему демонстративна при раздражении полосатого тела - «тепловой укол».

Поперечная перерезка спинного мозга в грудном и поясничном отделах ведет к выраженному нарушению терморегуляции. Особенно резко при перерезке на уровне нижних шейных сегментов (подобно между таламусом и передними буграми). В этих случаях развивается пойкилотермия.

Лихорадка вызывается пирогенами - жарнесущими веществами инфекционной или неинфекционной природы. Пирогены традиционно делят на экзогенные и эндогенные. Экзопирогены представлены в основном веществами микробной природы, их токсинами и метаболитами. Причем пирогенной активностью обладают все бактерии как патогенные, так и не патогенные. Химическими способами получены в очищенном виде из бактерий пиромен, пирексаль, пирогенал, применяющиеся в клинической практике.

Экзопирогены — вещества преимущественно липополисахаридной природы, при повторном введении их в небольших количествах развивается толерантность, они более активны при внутривенном или интралюмбальном введении. Согласно современньм представлениям экзопирогены, независимо от их физико-химических свойств, инициируют лихорадку, побуждая клетки организма продуцировать эндогенные пирогены.

Эндопирогены - клеточные пирогенные цитокины - являются главными факторами лихорадки. Установлено, что некоторые эндогенные факторы способны усилить выработку пирогенных цитокинов. К ним относят комплексы антиген/антитело в присутствии комплимента, метаболиты андрогенных кортикостероидов, воспалительные желчные кислоты.

Цитокины действуют в рамках сложной регуляторной сети, в которой информация передается клеткам комбинациями или, вероятно, последовательностями цитокинов и других биологически активных факторов (например, гормонов). Из-за таких сложных взаимодействий трудно определить непосредственную биологическую активность конкретных цитокинов и, по-видимому, они обладают общей способностью вызывать лихорадку.

Местом образования эндопирогенов являются гранулоциты, моноциты, фиксированные макрофаги - альвеолярные, печеночные, селезеночные, костного мозга и лимфатических узлов, эндотелий, эпителий, фибробласты, астроциты и тучные клетки. Образование пирогенов происходит в условиях их достаточной функциональной активности при фагоцитозе бактерий, вирусов и других корпускулярных частиц, в том числе и индиферентных, например, зимозана. Реакция протекает в две фазы:

1) активации - фаза характеризуется изменением энергетики клетки в направлении гликолиза с последующей продукцией белка с пирогенной активностью. Блокада гликолиза с помощью цианидов не влияет ни на фагоцитарную активность, ни на образование пирогенов. В условиях гипоксии продукция пирогенов протекает даже интенсивнее. Блокада же сульфгидрильных групп тормозит продукцию пирогенов, поскольку при этом нарушается активность ферментов, участвующих в пирогенезе.

2) выделения эндопирогенов во внеклеточную среду. Гранулоциты способны выделять пирогены в течение 18 часов, моноциты - до 36 часов.

К числу наиболее изученных пирогенных цитокинов относятся: ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-6 и  - ИФ. Даже эти несколько цитокинов находятся в сложном взаимодействии друг с другом и в определенных условиях усиливают экспрессию других цитокинов или их рецепторов, в других условиях они эту экспрессию снижают. Рассмотрим более подробно особенности пирогенных цитокинов.

ИЛ-1 (эндогенный пироген, лейкоцитарный пироген). В качестве его основных источников выступают моноциты, макрофаги, эндотелий и фибробласты, кератиноциты, астроциты. Среди биологических эффектов: стимуляция фибробластов, индукция эндотелиальных адгезивных молекул, усиление фагоцитоза макрофагами, ускорение заживления ран, активация Т-лимфоцитов, костимуляция пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов.

ФНО- (кахетин) - в качестве источников возможны моноциты, макрофаги, лимфоциты, эозинофилы и нейтрофилы, эндотелиальные и тучные клетки, клетки Купфера. Эффекты выражаются усилением фагоцитоза, некроза опухолей, индукции адгезивных молекул, дифференцировки В-клеток.

ИЛ-6 (-интерферон 2). Источниками могут быть моноциты, макрофаги, лимфоциты, фибробласты, эндотелиальные и эпителиальные клетки, строма костного мозга. Эффективен в отношении роста и дифференцировки В-клеток и синтеза иммуноглобулинов, индукции реакций «острой фазы».

-ИФ (иммунный интерферон типа 11): в качестве источников могут быть Т-клетки, NK (естественные киллеры) клетки. Биологические эффекты выражаются активацией макрофагов, антивирусной активностью, усилением экспрессии эндотелиальной адгезии.

Все эти пирогенные цитокины имеют белковую природу (мономеры с молекулярной массой 17-30 килодальтон). Их не удается обнаружить в нормальных условиях у здоровых лиц, но в ответ на стимулы они продуцируются различными клетками, имеют короткий период полувыведения. Пирогенные цитокины плейотрофны, т.е. взаимодействуют с рецепторами мембран различных клеток организма и вызывают как локальные, так и системные эффекты.

Согласно одной из гипотез взаимодействие между пирогенными цитокинами и их рецепторами в преоптической области переднего гипоталамуса активирует фосфолипазу А2, высвобождая арахидоновую кислоту плазматической мембраны в качестве субстрата циклооксигеназного пути. Некоторые цитокины могут вызывать такой эффект посредством прямого увеличения экспрессии циклооксигеназы, в результате чего образуется метаболит арахидоновой кислоты – Рg E₂, выполняющий роль локального медиатора лихорадки. Показано также участие и других медиаторов - моноамины, цАМФ.

Под влиянием медиаторов изменяется чувствительность нейронов центра терморегуляции к холодовым и тепловым сигналам, так, что к холоду чувствительность возрастает, а к теплу снижается. Предполагается, что главньм эффектом медиаторов является повышение частоты разрядов преоптических нейронов, что и приводит к активации механизмов, снижающих теплоотдачу и повышающих теплопродукцию.

Сущность изменения системы терморегуляции при лихорадке состоит во временной перестройке установочной точки температурного гомеостаза на новый, более высокий уровень. При этом выявляется расхождение между информацией от периферических и центральных терморецепторов и стандартных сигналов сравнения (установочная точка) прежнего уровня и новой установочной точкой. Исходная температура тела воспринимается как пониженная, что и приводит через эффекторные образования к большей задержке тепла путем изменения химической и физической терморегуляции.

При устранении рассогласования в регуляторе процессы терморегуляции вновь выравниваются. При этом сохраняется их способность реагировать на колебания температуры окружающей среды.

Прекращение пирогенной стимуляции приводит к возврату установочной точки на исходный уровень с последующим изменением соотношения теплопродукции и теплоотдачи с преимущественным усилением процессов теплоотдачи.

Общий патогенез лихорадки.

Экзопирогены при воздействии на органы и ткани организма инициируют образование эндогенных пирогенных цитокинов и последние через продукцию локальных медиаторов приводят к изменению чувствительности термонейронов с последующим изменением установочной точки температурного гомеостаза. В этих условиях активируются процессы задержки тепла в организме. Активация симпатоадреналовой системы выражается через холинергические нервные влияния торможением потоотделения, через адренергические - сужением периферических сосудов и уменьшением кожного кровотока, а также усилением окислительных процессов в бурой жировой ткани, мышцах и печени ( несократительный термогенез). Активация соматических нервов приводит к повышению мышечного тонуса, мышечной дрожи (сократительный термогенез). Итак, уменьшение теплоотдачи и повышение теплопродукции приводит к задержке тепла в организме с последующим повышением температуры тела. Участие гормонов в патогенезе лихорадки выражается изменением чувствительности центров терморегуляции к пирогенам.

Например, при гипертиреозе, инфекционные заболевания сопровождаются более высоким подъемом температуры, а при гипотиреозе лихорадка обычно менее выражена. Важно, что тироксин не только повышает чувствительность термонейронов к пирогенам, но и обладает «разобщающим» действием на окислительное фосфорилирование. Глюкокортикоиды тормозят развитие лихорадки в связи с ингибированием метаболических процессов в пирогенсинтезирующих клетках. Половые гормоны, активируют образование пирогенных цитокинов.

Традиционно в патогенезе лихорадки принято выделять три стадии.

Stadium incrementum (стадия подъема температуры).

Подъем температуры связан с изменением теплорегуляции, причем теплопродукция превышает теплоотдачу. Изменяются и та и другая, но ведущее значение имеет у взрослых ограничение теплоотдачи, поскольку дополнительных энергетических затрат при этом не требуется. На фоне умеренной активации симпатоадреналовой системы отмечается повышение содержания адреналина в крови и тканях, возрастает тонус периферических сосудов, снижается потоотделение. Уменьшается теплоотдачи за счет ограничения конвекции, испарения и теплопроведения. Отмечается возбуждение холодовых рецепторов, усиливается сократительный термогенез. В крови возрастает содержание глюкозы, жирных кислот, активируется окисление, возрастает несократительный термогенез. Стимулируются клеточные и гуморальные механизмы защиты, повышается антитоксическая функция печени. Развивается лейкоцитоз, усиливается фагоцитарная активность. Увеличивается продукция глюкокортикоидов, активируется сердечная деятельность и внешнее дыхание.

Stadium fastigium (acme).

На фоне продолжающейся пирогенной стимуляции устанавливается новый уровень терморегуляции, устраняется дисбаланс в деятельности вегетативной нервной системы. Исчезает спазм периферических сосудов, восстанавливается потоотделение. Теплопродукция и теплоотдача вновь уравновешены. Возрастает температура покровных тканей. Исчезает озноб. Отмечается уменьшение сократительного термогенеза, но сохраняется повышенный уровень несократительного. Высока эффективность неспецифических защитных механизмов и гуморальных и клеточных иммунных реакций.

Stadium decrementum.

Снижение содержания пирогенов в крови и клетках (деградация пирогенов) ведет к нормализации уровня установочной точки температурного гомеостаза с последующим изменением соотношения теплопродукции и теплоотдачи. Угнетается активность симпатоадреналовой системы, расширяются периферические сосуды с активацией кожного кровотока, усиливается потоотделение и все виды физической теплорегуляции. Снижается сократительный и несократительный термогенез. Все эти процессы обеспечивают снижение температуры ядра тела до исходной.

Степень деградации пирогенов определяет и скорость снижения температуры тела. Литическое снижение может длиться несколько суток, а критическое - несколько часов. Во втором случае в связи с быстрым расширением периферических сосудов отмечается значительное депонирование крови в емкостных сосудах и падение артериального давления до нулевых величин; возможен выход в сердечно-сосудистую недостаточность.

Особенности обмена веществ и функциональной активности органов и систем при лихорадке.

При повышении температуры тела на 1°С основной обмен возрастает на 10-12%. Содержание С0₂ в артериальной крови снижается в связи с гипервентиляцией. Вследствие гипокапнии, поскольку СО₂ влияет на диссоциацию оксигемоглобина, возможно развитие гипоксии и спазма мозговых сосудов. Основным источником энергии у лихорадящего больного являются жиры, что на фоне дефицита углеводов приводит к развитию гиперкетонемии. Превалирование процессов диссимиляции белков ведет к развитию отрицательного азотистого баланса. Снижение содержания свободного железа в крови нередко формирует железодефицитные состояния и анемию. Умеренная лихорадка ведет к газовому алкалозу, а тяжелая - к метаболическому ацидозу.

Действие высокой температуры на ЦНС проявляется в виде головной боли, галлюцинаций, бреда. Возможна потеря сознания, развитие судорог. В связи с симпатической стимуляцией развивается тахикардия: у взрослых при повышении температуры на 1°С - на 8-10 уд/мин, у детей на 18-20 уд/мин. Артериальное давление несколько повышается в 1 стадию, нормализуется во вторую стадию и падает в третью стадию. В 1 стадии диурез повышен, во вторую снижен и вновь увеличивается в третью стадию. Угнетается продукция пищеварительных соков, снижается двигательная активность желудка и кишечника, тормозится опорожнение — рвота, запоры. Активируются процессы брожения в кишечнике, приводящие к метеоризму и аутоинтоксикации.

Лихорадка почти никогда не превышает 42°С. Описаны лишь единичные случаи большего повышения температуры при скарлатине, туберкулезе легких, закончившихся выздоровлением. Большинство случаев более высокой температуры относятся к болезням (бешенство, столбняк, родовой сепсис), имевшим смертельный исход. Однако, при истерии и истерической эпилепсии описаны случаи выздоровления и после повышения температуры до 44,2 С. Далеко не всегда характер и степень лихорадки прямо связаны с динамикой развития очагов поражения тканей при данном инфекционном процессе. Возможно отсутствие лихорадки при некоторых хронических воспалительных процессах с обширным нагноением и распадом лейкоцитов («холодные абсцессы»). Характер лихорадки зависит не только от степени, объема и характера местных органных нарушений, но и от их локализации. Так, воспалительные процессы и инфаркты в почках протекают почти без лихорадки и воспаление почек препятствует развитию типичной лихорадки при интеркуррентных инфекциях.

Особенности лихорадки у детей.

Система терморегуляции в онтогенезе формируется постепенно и,особенно, система физической терморегуляции. В детском возрасте низка способность ограничения теплоотдачи, в связи с чем дети легко перегреваются и переохлаждаются. Неустойчивость теплоотдачи покрывается за счет большей теплопродукции. Недоношенные не обладают достаточной гомойтермией и в условиях выраженных колебаний температуры окружающей среды их поведение сходно с пойкилотермией.

Длительная лихорадка у детей возрастной группы 1-3 года сопровождается выраженным исхуданием. В связи с резкой активацией теплопродукции после исчерпания резервов углеводов и жиров, начинают вовлекаться в обмен и белки - тратится ценный пластический материал. «Лихорадка у детей достигается дорогой ценой...» П.Н.Веселкин.

Значение лихорадки.

Клиницисты отмечают, что между интенсивностью лихорадки и тяжестью заболевания часто существует прямая связь: легкие формы остролихорадочных болезней обычно протекают с невысокой лихорадкой, тяжелые, как правило, с высокой. Гиперпиретические формы повышения температуры являются грозным симптомом и встречаются в случаях наибольшей тяжести. Наряду с этим тяжелые стадии некоторых болезней - дифтерии, скарлатины, холеры - характеризуются отсутствием лихорадки и даже снижением температуры тела. Опыт применения жаропонижающей температуры показал, что при снижении степени лихорадки некоторые инфекции, тифы, в частности, протекают даже тяжелее. Субъективное чувство облегчения, часто наступающее при даче антипиретиков, связано не столько со снижением повышенной температуры, но и их аналгезирующим действием. Они облегчают тягостные ощущения и при лечебной гипертермии, вызываемой физическими факторами, хотя температура остается высокой. В принципе, невозможно требовать абсолютной целесообразности даже от эволюционно выработанных типовых патологических процессов. Впрочем, в отношении лихорадки трудно привести выраженно отрицательные примеры, за исключением редких случаев повышения температуры выше 42°С. Лихорадка, является преимущественно защитно-приспособительной, адаптивной реакцией организма гомойтермных. Повышение температуры ограничивает активность многих инфекционных возбудителей, повышает их чувствительность к лекарственным препаратам. Например, устойчивость микобактерии туберкулеза к стрептомицину в 100 раз ниже при 41 С, чем при нормальной температуре. Лихорадка сопровождается увеличением кровотока во внутренних органах (печень, почки), повышением обеспечения кислородом и энергией и далее повышением их функциональной активности. При лихорадке также развивается лейкоцитоз, активируется фагоцитоз, стимулируются гуморальные и клеточные иммунологические реакции.

При лихорадке активируется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система и развивается неспецифический синдром адаптации.

Сама по себе лихорадка, даже гиперпиретическая, с повышением температуры до 41°С, но без нарушения функций жизненноважных органов, связанных с болезнью, не угрожает жизни. Известно, например, что при тиреотоксикозе больные довольно легко переносят при инфекциях повышение температуры до 42°С.

Таким образом, для решения вопроса о «пользе» или «вреде» лихорадочного процесса в каждом конкретном случае необходимо учитывать нозологическую специфику болезни, возраст, индивидуальную переносимость повышенной температуры.

При рациональной тактике применения жаропонижающей температуры критическими уровнями повышенной температуры считаются: в детском возрасте - 38,5° С, у взрослых -39°С, к тому же болыпинство антипиретиков обладают и противовоспалительным, антиаллергическим и аналгезирующим действием. Индивидуальная чувствительность образований ЦНС к перегреванию устанавливается по данным анамнеза: наличие фебрильных судорог, галлюцинаций, нерегулируемое повышение двигательной активности. Также имеет значение наличие и выраженность нарушений функций органов и систем.

Пирогенотерапия основана на клинических наблюдениях о более благоприятном течении некоторых хронических заболеваний при одновременном наличии остролихорадочных болезней, таких как тифы, оспа, рожа.

С учетом этого и была предпринята попытка (А.С.Розенблюм, 1876) заражения с лечебной целью возвратным тифом 12 больных прогрессивным параличом (поздняя форма нейросифилиса). В 8 случаях наступило выздоровление этой до того времени неизлечимой болезни. Позднее пирогенотерапия применялась при гонорее и волчанке.

Введение пирогенала стали применять при атрофии зрительного нерва на почве сифилиса, при энцефалите, шизофрении и паркинсонизме. Показаниями также могут быть воспалительные и травматические поражения центральной и периферической нервной системы, полиомиелит, церебральный спастический паралич, экзема, псориаз.

В условиях лихорадки тормозится образование соединительнотканного и глиального рубца, а поврежденные образования восстанавливаются преимущественно за счет регенерации с восстановлением паренхимы и соответствующих функций органа или ткани. Подобно при фурункулезе и полиартрите тормозится образование рубцов.

Реакция «острой фазы».

Наряду с повышением температуры тела при лихорадке выявляются и многие другие физиологические реакции, получившие собирательное название «реакция острой фазы», обусловленная теми же пирогенными цитокинами. Эта реакция сопровождается такими проявлениями, как сонливость, анорексия, изменение синтеза белков плазмы крови, синтеза ряда гормонов: кортикотропин-рилизинг гормон, глюкагон, инсулин, АКТГ, кортизол, катехоламины, СТГ, ТТГ, тироксин, альдостерон и др.

Во время острой фазы отмечается угнетение образования костной ткани, отрицательный азотистый баланс, отмечается повышение глюконеогенеза и изменение обмена липидов, снижение в крови содержания ионов цинка и железа с повышением меди.

Гематологические изменения включают лейкоцитоз, тромбоцитоз, снижение эритропоэза (так называемая «анемия хронического воспаления»).

Среди факторов, способных индуцировать рекцию острой фазы, бактериальные и, в меньшей степени, вирусные инфекции, травмы, злокачественные опухоли, ожоги, тканевые инфаркты, воспалительные процессы, вызванные иммунными механизмами, А также, кристаллы (например, приступ почечной колики), чрезмерная физическая нагрузка, роды. Есть сведения, что эндогенная депрессия, шизофрения и психогенный стресс также находятся в этой группе. Традиционное выражение «острофазовая реакция» используют для описания изменений концентрации в плазме крови ряда секреторных белков, вырабатываемых гепатоцитами. Белки острой фазы при этом могут синтезироваться в больших количествах (позитивные), либо в меньших (негативные).

К чипу позитивных белков острой фазы относятся: С-рективный белок, сывороточный амилоид А, гаптоглобин, церулоплазмин, компоненты комплемента - Сз и С₅, ₂-макроглобулин, ферритин, фосфолипаза А₂, фибронектин, гемопексин ...

Среди негативных белков острой фазы - альбумин, транстиретин, трансферрин.

Считается, что многие белки острой фазы модулируют воспаление и активируют регенерацию ткани. С-реактивный белок связывает фосфохолин патогенных микроорганизмов, а также фосфолипиды поврежденных клеток организма. Посредством этого он может активировать систему комплемента и усиливать адгезию фагоцитов, активируя элиминацию из организма микробов и некротизированных клеток, активирует синтез моноцитами воспалительных цитокинов и тканевых факторов. Сывороточный амилоид А усиливает адгезивность и хемотаксис фагоцитов и лимфоцитов.

Сз и С₅ компоненты комплемента модулируют хемотаксис, опсонизацию, сосудистую проницаемость и дилятацию сосудов, обладают цитотоксической активностью. Гаптоглобин, гемопексин и церулоплазмин являются антиоксидантами.

Таким образом, реактанты острой фазы играют важную роль в модуляции воспаления.

Острофазовая реакция тесно связана с лихорадкой, но не является ее обязательным компонентом. У некоторых лихорадящих больных (при вирусных инфекциях) уровень С-реактивного белка не изменяется, с другой стороны, повышение содержания этого белка не всегда сопровождается лихорадкой.

Механизмы угнетения лихорадки.

Лихорадка - регулируемое физиологическое явление, при котором повышенная температура поддерживается в некотором четко контролируемом диапазоне, верхняя граница его почти никогда не превышает 41°С, независимо от причины лихорадки или области тела, в которой измеряется температура. Физиологическая необходимость этой верхней границы подтверждена многими экспериментальными данными, свидетельству­ющими о вредных последствиях превышения 41-42°С. Механизмы, регулирующие верхнюю границу фебрильного диапазона изучены пока недостаточно. Возможно, они связаны со свойствами самих нейронов или с выделением эндогенных антипиретиков (криогенов), то есть веществ, которые действуют на нейроны центрального звена системы терморегуляции противоположно действию пирогенов. Предполагается, что термочувствительные нейроны не способны генерировать дополнительные терморегуляторные сигналы после того, как внутренняя температура достигает 42°С. На эти же нейроны влияют различные эндогенные вещества, часть из которых действует как криогены. В экспериментах установлено, что аргининовый вазопрессин присутствует в волокнах и нервных окончаниях вентральной перегородочной зоны гипоталамуса, высвобождается в эту зону во время лихорадки и уменьшает ее в результате действия на рецепторы вазопрессина 1 порядка; установлено также, что уменьшение выработки аргининового вазопрессина ведет к увеличению продолжительности лихорадки.

Еще одним нейропептидом, обладающим эндогенной антипиретической активностью является а-меланоцитостимулирующий гормон. При его введении в отделы ЦНС антипиретический эффект более, чем в 25 000 раз выше по сравнению с парацетамолом.

Регуляция температуры тела зависит также от баланса катехоламинов (индуцируют теплоотдачу) и серотонина (усиливает теплопродукцию) в переднем гипоталамусе. Глюкокортикоиды и их индукторы - КРГ и АКТГ- угнетают синтез пирогенных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ФНО-. Считается, что благодаря таким эффектам они оказывают угнетающее действие на лихорадку по механизму обратной связи.

Липокортин 1 как предполагаемый медиатор функции глюкокортикоидов также угнетает пирогенное действие ИЛ-1 и ИФ.

В определенных условиях криогенные свойства проявляют также тиролиберин, кишечный ингибирующий полипептид, бомбезин.

Самым активным, по-видимому, является бомбезин, поскольку он стабильно вызывает гипотермию, обусловленную изменениями теплопродукции и теплоотдачи при инъекциях в преоптическую зону. Не исключено, что в определенных концентрациях или в соответствующих условиях (41-42° С) пирогенные цитокины парадоксально действуют как эндогенные криогены. Экспериментально показано, что выделение пирогенных цитокинов (ИЛ-1) сопровождается увеличением в крови растворимых рецепторов этих цитокинов, которые служат естественной тормозящей системой, противодействующей фебрильной реакции.