Острое и хроническое воспаление

Воспаление представляет собой наиболее частую форму патологического процесса, который возникает при воздействии на организм патологического раздражителя.

Воспалительный процесс является ведущим патогенетическим звеном многих заболеваний, а его локализация в том или ином органе нередко определяет специфику болезни и ее нозологическую форму.

Учение о воспалении также старо, как сама медицина. 2 тысячи лет до новой эры у древних римлян воспаление фигурирует под названием "inflamatio", а у греков - "phlogogis". Внешние проявления воспаления на коже и слизистых у человека были описаны еще в древности, и прежде всего - в трактатах Гиппократа, Цельса и Галена.

Одному из выдающихся ученых древности А.Цельсу принадлежит выражение, объединяющее проявление внешнего симптомокомплекса воспаления: "Tumor et rubor cum calore et dolore", что в переводе с латинского обозначает: припухлость и краснота, сопровождающаяся жаром и болью. К этим четырем симптомам воспаления К.Гален присоединил пятый - functio laesa (нарушение функции). Однако не все признаки могут быть четко выражены, например, при воспалении печени краснота не видна, а боль не сопровождает воспаления некоторых внутренних органов.

Потребовалось сотни лет для получения более ясного представления о сущности воспаления и его значения в патологии, для понимания воспаления как диалектического единства местной и общей типовой реакции организма на патологичный раздражитель.

В связи с этим следует назвать имена ученых, создателей современной теории воспаления: английский хирург Дж.Гунтер, основоположник патологической анатомии немецкий ученый Р.Вирхов, описавший дистрофические изменения в тканях, (1859), австрийский ученый Ю.Конгейм, впервые изучивший динамику сосудистой реакции при воспалении (1887), русский ученый А.С.Шкляревский, который использовал экспериментальный метод, высказал ряд соображений о физической природе явления "краевого стояния лейкоцитов и их эмиграции" (1869).

В разработке современной биологической теории воспаления значительная роль принадлежит И.И.Мечникову. В лекциях по сравнительной патологии воспаления (1892) он сформулировал положение о том, что центральный процессом, характеризующим воспаление является внутриклеточное переваривание патогенных факторов, осуществляемое фагоцитами. Именно открытие И.И.Мечниковым ведущей роли фагоцитоза и его носителей - фагоцитирующих клеток позволило ему создать учение о воспалении, как материальной основе устойчивости к инфекции.

Этиология воспаления.

Этиология, как известно, - это учение о причинах и условиях возникновения болезней. Раскрытие этиологии воспалительных процессов необходимо для рационального лечения и, особенно, его профилактики, что является важнейшим принципом современной медицины.

Причины воспаления чрезвычайно разнообразны. Различают флогогены внешние (экзогенные) и внутренние (эндогенные). Экзогенные: 1) Биологические. Главным образом возбудителями воспаления являются патогенные микроорганизмы и паразиты; 2) Физические факторы, например, лучевая, электрическая энергия, тепло, холод, механические факторы; 3) Химические факторы - кислоты, щелочи, боевые отравляющие вещества и др.

Воспаление также может быть вызвано эндогенными факторами такие как очаг некроза ткани, гематома, иммунные комплексы, отложение солей и др. Например, при уремии токсические вещества, образующиеся в организме, выделяются из крови слизистыми оболочками, кожей, почками и вызывают в этих тканях воспалительную реакцию.

Указанные причины действуют в конкретных условиях, от которых тесно зависят. Иными словами, условия создают ту или иную обстановку для действия причинного фактора, в связи с чем одна и та же причина вызывает различные последствия. Условия не вызывают патологического процесса, но способствуют или препятствуют его возникновению. Условия могут быть неблагоприятными или благоприятными для организма. Одни снижают сопротивляемость (резистентность) к патогенному фактору, а другие, наоборот, повышают устойчивость. Например, нарушение барьерной функции слизистых оболочек и кожи, иммунодефицитные состояния, гиповитаминозы, сахарный диабет, заболевания почек, недостаточность кровоснабжения и др. являются условиями, облегчающими условия развития инфекционного процесса в тканях. Кроме того, эти факторы уменьшают устойчивость организма и к другим воздействиям, вызывающим развитие воспалительного процесса, т.е. разнообразные неблагоприятные условия вызывают неспецифическое снижение растворимости тканей к различным патогенным факторам.

Благоприятные условия, наоборот, ослабляют болезнетворное действие причины или усиливают защитные силы организма. Такая ситуация возникает при создании противоинфекционного иммунитета, рационального закаливания, полноценном сбалансированном питании и т.д.

Конституциональные особенности организма на разных уровнях его интеграции - от системного до субклеточного, опосредованные генетическими факторами, также являются условиями, повышающими и снижающими устойчивость организма к тем или иным патологическим факторам. Для примера можно привести высокую устойчивость жителей северных широт к холоду, а южных к теплу, что обусловлено длительной адаптации людей к условиям существования. Развитие воспаления зависит и от возраста. У млекопитающих это связано с формированием в онтогенезе различных защитных механизмов, например, иммунологических, обеспечивающих синтез иммуноглобулинов, а также непосредственных гуморальных и других факторов защиты. Во внутриутробной жизни человека все признаки воспаления начинают формироваться только на 4-5 месяце. В постнатальном периоде, особенно в первые месяцы жизни, устойчивость организма к патогенным факторам еще снижена и уменьшена способность к созданию полноценных барьеров. В дальнейшем при нормальном развитии организма, его резистентность к неблагоприятным возрастает, остается на высоком уровне в течение длительного времени и только в старости вновь снижается. Следует отметить, что условия действия патогенного фактора на человека зависит не только от его биологической природы.

Человек - существо биосоциальное и по этому в отличие от животных на него действуют социальные факторы, такие как условия труда, быта и т.д., которые опосредуют свое влияние на ткани через нейрогуморальную систему. Например, слово, как возникающая в процессе филогенеза новая форма сигнализации, связанная с речью, может вызвать настолько сильный эмоциональный стресс, что он сам по себе станет уже не условием, а причиной патологического процесса или болезни. Слово, действуя на эмоциональную сферу человека, вероятно, через вегетативную нервную систему, влияет на обмен веществ в тканях, повышая или снижая их устойчивость в отношении патогенных воздействий.

Патогенез острого воспаления.

Воспаление - это типовой патологический процесс, заключающийся в преимущественно защитной реакции организма на различные болезнетворные воздействия, выражением которой является повреждение тканей (альтерация), нарушение микроциркуляции с повышением сосудистой проницаемости, экссудация и эмиграция лейкоцитов, а также образование новых тканевых элементов, т.е. пролиферация, приводящее к заживлению дефекта.

Таким образом, единый комплекс трех компонентов: альтерация, экссудация с эмиграцией и пролиферация составляют сущность воспаления, как качественно своеобразный процесс. Без любого из этих компонентов нет воспаления, но каждый из них может существовать самостоятельно вне воспалительной реакции.

Альтерация происходит от латинского слова "Altere" (изменение).

Альтерация бывает первичная и вторичная: Под первичной альтерацией понимают изменение в тканях под влиянием самого патогенного агента. Они зависят от силы и длительности повреждения клеточной территории, нервных окончаний, сосудов и др., а также от резистентности, локализации и других свойств ткани.

Вторичная альтерация является следствием воздействия на соединительную ткань, микрососуды и кровь высвободившихся внеклеточно лизосомальных ферментов и активных метаболитов кислорода, источниками которых являются активированные иммигрировавшие и циркулирующие фагоциты. Вторичная альтерация является реакцией организма на уже вызванное вредным началом повреждение. Это неотъемлемая часть воспалительного процесса. Дополнительное встречное повреждение направлено на скорейшее отграничение флогогена и поврежденное под его воздействием ткани от всего организма.

Сосудистая реакция - следующий компонент воспалительного процесса. В результате сосудистой реакции в очаге воспаления резко ограничивается распространение патогенного агента, нарушается обмен веществ, что вызывает дистрофию и некроз тканей, образование биологически активных веществ, экссудацию жидкой части крови в ткань и эмиграцию лейкоцитов, выполняющих при воспалении основную функцию - фагоцитоз болезнетворных факторов и участие в формировании других неспецифических механизмов защиты, а также иммунитета, необходимых для создания воспалительных барьеров.

Динамика изменения микроциркуляции при воспалении.

Главные события в период подготовки к острому воспале­нию разыгрываются в области, так называемой, микроциркуляторной единицы (А.М.Чернух). Она включает в себя конечные отделы артерий - терминальные артериолы диаметром 20-30 мкм, прекапиллярные сфинктеры, обменные микрососуды - истинные капилляры и синусоиды и, наконец - посткапиллярные собира­тельные венулы.

Сразу же в ответ на повреждение возникает: 1) кратковремен­ное сужение приводящих артериол (спазм), которое длится от 10-20 сек до нескольких минут. В механизме спазма, или вазоконстрикции главную роль играют местно освобождающиеся кате­холамины. Спазму способствует также болевая реакция. Пос­кольку катехоламины быстро разрушаются ферментом моноаминоксидазой, спазм длится недолго.

2) Вслед за сокращением происходит расширение артериол, развивается покраснение или артериальная гиперемия. В меха­низме расширения артериол важную роль играют аксон-рефлексы. Ацидоз и другие изменения характеристик среды в зоне повреж­дения раздражают окончания чувствительных нервов. В окончании эфферентного аксона выделяется ацетилхолин. За счет расширения артериол по периферии очага воспаления развивается стойкое покрасне­ние - коллатеральная гиперемия. Гиперемированный красный ободок является наружной зоной, окружающей патологический очаг.

Визуально ранним проявлением поврежде­ния ткани является усиление кровотока вследствие расширения артериол, причем вначале кровь проходит быстрее по артерио-венозным анастомозам. Таким образом, первая фаза артери­альной гиперемии имеет нейрогенный механизм. Вторая фаза но­сит название артериальная воспалительная гиперемия, которая имеет миопаралитическую природу и сопровождается расширением сосудов сопротивления и капилляров. Сущность миопаралитической воспалительной артериальной гиперемии заключается в том, что сосуды микроциркуляторного русла, прежде всего прекапилляры, достигнув максимального расширения, перестают реагиро­вать на сосудосуживающие раздражения. Длится эта фаза от 30 минут до суток, в течение которых наблюдается покраснение, потепление тканей, ускорение кровотока, увеличение артери­ального давления в сосудах. В этот период происходит значи­тельное увеличение объема и протяженности кровотока по сети капиллярных сосудов вследствие расширения артериол.

Вслед за артериальной гиперемией развивается третья Фаза сосудистой реакции - ве­нозная гиперемия, которая сопровождается замедлением тока крови, расширением сосудов, что внешне проявляется в виде синюшности, отека, снижения температуры. Венозная гиперемия завершается престазом и стазом. В эту фазу в артериальной части микроциркуляторного русла преобладают вазодилятаторные реакции и отсутствуют или резко снижаются вазоконстрикторные. что доказывается резким угнетением реакции сосудов на катехоламины или на раздражение сосудосуживающих нервов.

Существует несколько внутри- и внесосудистых причин перехода артериальной гиперемии в венозную:

1. Уже в период артериальной воспалительной гиперемии проявляются признаки замедления оттока крови по собиратель­ным венулам, вследствие увеличения их чувствительности к катехоламинам, что обусловлено местным увеличением концентра­ции серотонина.

2. Паралич вазоконстрикторов, обусловленный гистамином, брадикинином и др. биологически активными веществами приводит к тому, что стенки резистивных сосудов перестают сокра­щаться в ответ на их наполнение в такт деятельности сердца, т.е. исчезает миогенный сосудистый тонус.

3. Экссудат увеличивает внутритканевое давление, что вызывает сдавливание вен и лимфатических сосудов в связи с чем, нарушается отток крови и лимфы.

4. При венозном застое в результате резкого замедления кровотока в сосудах скапливаются агрегаты эритроцитов в виде монетных столбиков. Это сменяется развитием "сладжа"' (от англ. sludge - грязь, тина), когда полностью стираются грани­цы между отдельными эритроцитами и в просвете микрососудов собирается однородная красная масса. Замедление кровотока ведет к перераспределению тромбоцитов и лейкоцитов в пристеночный слой. Это создается дополнительное препятствие для кровотока и еще больше его замедляет.

5. Сгущение, крови и тромбоз в мелких сосудах при воспа­лении возникает в результате действия нескольких факторов: уменьшения выделения стенкой сосуда ингибиторов агрегации тромбоцитов и антикоагулянтов, снижения заряда клеток эндо­телия, увеличения концентрации тканевых факторов свертыва­ния. В целом начинают преобладать прокоагулянты. происходит тромбообразование.

6. Эндотелиальные клетки набухают в результате ацидоза и действия биологически активных веществ, образующихся при воспалении, что вызывает активацию сократительного аппарата эндотелиальных клеток, вследствие чего клетка из веретенооб­разной формы становится округлой.

7. Ацидоз и гиперосмия в ткани приводит к увеличению гидрофильнсти тканевых коллоидов и в том числе коллагеновых и других волокон, вплетающихся в стенки мелких вен, удержи­вающих их в здоровой ткани в постоянном положении (В.В.Воро­нин). В результате ослабления этого “сосудистого каркаса” происходит спадение мелких сосудов, что нарушает их проходи­мость.

8. Замедление кровотока обусловлено также значительным возрастанием площади поперечного сечения кровеносного русла по сравнению с нарастанием объема протекающей крови вследс­твие увеличения числа функционирующих микрососудистых еди­ниц, ранее находившихся в недеятельном состоянии.

Процесс замедления движения крови прогрессирует и в не­которых сосудах вначале возникает престаз и затем полная ос­тановка кровотока - стаз. Стаз возникает в результате закры­тия просвета посткапиллярной венулы агрегатами клеток или тромбами изнутри, либо из-за его пережатия снаружи экссуда­том. При повреждениях эндотелия микрососудов нарушения мик­роциркуляции могут сразу сводиться к стазу, минуя все пред­шествующие фазы расстройств кровотока. Это можно наблюдать, например, при тяжелых ожогах, термических или химических, при механических разрывах сосудов, при повреждении эндотелия иммунными комплексами. Такие нарушения кровотока еще больше увеличивают проницаемость стенки сосудов и других биологи­ческих мембран, что способствует тромбозам, распаду тканей, образованию и скоплению токсических продуктов.

Возникая в результате закупорки сосудов, стаз в то же время создает условия для локального повышения факторов свертывания крови. Стаз дает возможность сконцентрироваться плазменным и клеточным медиаторам воспаления в одном месте, на коротком отрезке сосудистого русла, препятствуя их “рас­ширению по кровотоку”. Наконец, благодаря стазу лейкоциты получают возможность окончательно осесть в пристеночном слое и вступить в тесный контакт с эндотелием микрососудов.

Плазменные медиаторы воспаления

Замедление кровотока, а затем и его полная остановка готовят почву для следующих этапов воспаления. При поврежде­нии эндотелия возникает чужеродная поверхность для циркули­рующей крови. Это служит сигналом к активации фактора кон­такта (синонимы: фактор Хагемана, фактор XII свертывания крови) и включению механизма внутрисосудистого свертывания крови. Помимо свертывания крови, фактор Хагемана активирует фермент калликреин. Под действием калликреина от α-глобулинов плазмы отщепляется полипептид из 10 аминокислот - брадикинин. Наряду с ним образуются другие брадикинины, состоящие из 11 и 13 аминокислот. Они тоже активны, но в меньшей сте­пени, чем лизил-брадикинин. В норме брадикинины быстро инактивируются специфическими пептидазами-кининазами (их особен­но много в легочной ткани). Однако при стазе создаются усло­вия для накопления брадикининов в сосуде, а их инактивация тормозится. Затормозить образование брадикининов можно инги­биторами калликреина - тразилолом, диизопропилфторфосфатом, антагонистом трипсина из соевых бобов. Своевременное введе­ние всех этих препаратов тормозит развитие воспаления. Брадикинин расширяет капилляры и посткапиллярные венулы, повышает проницаемость эндотелия, что связано с сокраще­нием эндотелиоцитов, расхождением их отростков и открытием межэндотелиальных щелей.

Наряду со свертыванием крови через фактор Хагемана за­пускается фибринолиз, т.е. процесс растворения фибриновых сгустков.

Под действием фактора Хагемана в ходе свертывания крови активируется также система комплемента, многие фракции кото­рого являются медиаторами воспаления. Фактор Хагемана прямо переводит в активную форму фермент СЗ-конвертазу. Под вли­янием СЗ-конвертазы из СЗ-компонента комплемента образуется две активные фракции - СЗа и СЗв. СЗа меньших размеров пере­ходит в жидкую фазу (плазму крови), а более крупный СЗв-фрагмент сохраняет связь с клеточными мембранами (эрит­роцитами, тромбоцитами, лейкоцитами крови). К СЗв на клеточ­ной мембране присоединяется другой компонент - С5. В свою очередь он расщепляется на С5а и С5в. С5а переходит в жидкую фазу, а С5в остается на мембранах клеток. Если к С5в на мембране присоединяются компоненты С6, С7, С8 и С9, то в конце концов клетка может лизироваться. Перешедшие в плазму или другую биологическую жидкость СЗа и С5а начинают высту­пать в качестве молекулярных медиаторов воспаления. Под их влиянием повышается проницаемость эндотелия. Это связано с тем, что С5а-фракция взаимодействует с тучными клетками, из которых выделяется гистамин и другие факторы, расширяющие микрососуды и повышающие их проницаемость.

В крови имеются не только активаторы, но и ингибиторы системы комплемента. В противном случае любая, даже ничтож­ная по величине травма сосуда и окружающих тканей могла бы вести к бесконтрольному воспалению, которое потеряло бы свои защитные функции. Наибольшее значение имеют ингибиторы С1 и СЗ компонентов комплемента.

Клеточные медиаторы воспаления

В результате резкого замедления, а затем и полной оста­новки кровотока в сосуде концентрируются не только плазмен­ные, но и клеточные медиаторы воспаления. Лейкоциты крови содержат вещества, которые могут повышать проницаемость ка­пилляров и даже повреждать эндотелий. Прежде всего следует остановиться на нейтрофилах крови. В них имеются особые гра­нулы, насыщенные биологически активными веществами. У чело­века, кролика, крысы и других видов эти гранулы неоднородны. Различают азурофильные и специфические гранулы. Под элект­ронным микроскопом азурофильные гранулы выглядят как плотные округлые тельца диаметром 0,3-0.5 мкм. Специфические гранулы меньше по размерам и больше варьируют по форме. В зрелом нейтрофиле 1/3 гранул относится к азурофильным (избирательно прокрашиваются азуром), а 2/3 - к специфическим. Но главное заключается не в окраске и структуре гранул, а в их содержи­мом.

Основная часть факторов, повышающих проницаемость микрососудов ("факторов проницаемости") сосредоточена в азурофильных гранулах. В частности, в них имеется особый протеолитический фермент, активный в кислой среде. Под его действием от а-глобулинов крови отщепляется полипептид, сос­тоящий из 25 аминокислот. Также как брадикинин, он резко повышает проницаемость сосудов. Наряду с ним из нейтрофилов выделяется калликреин, обладающий ферментативной активностью и запускающий образование брадикинина. Ферменты нейтрофилов коллагеназа и эластаза расщепляют базальные мембраны, что также ведет к росту проницаемости микрососудов.

Выделение медиаторов воспаления резко усиливается после стимуляции нейтрофилов бактериальным эндотоксином, иммунными комплексами, СЗа и С5а-фракциями комплемента, калликреином. В этих случа­ях клетки начинают выделять большие порции перекиси водоро­да, активных форм восстановленного кислорода - супероксиданионрадикал (^-O₂) и синглетный кислород (IO₂). Эти факторы могут как-бы “обстреливать” разные клеточные мишени, в том числе - эндо­телий капилляров. В результате такого “обстрела” в мембранах клеток запускается перекисное окисление липидов.

Стимулированные нейтрофилы выделяют продукты окисления арахидоновой кислоты, которая входит в состав фосфолипидов их мембран. При окислении арахидоновой кислоты с помощью фермента циклооксигеназы образуются простагландины. Под влиянием простагландинов группы Е проницаемость эндоте­лия резко возрастает, а микрососуды расширяются. Напротив, простагландины группы F вызывают не расширение, а спазм мик­рососудов и уменьшение их проницаемости. При другом пути окисления арахидоновой кислоты под действием фермента липоксигеназы образуются полициклические продукты, получившие название лейкотриены. Из соединений этого класса наиболее стабильной биологической активностью обладают лейкотриены С4, Д4, и Е4. Выяснилось, что так называемая, медленно реагирующая субстанция анафилаксии (МРСА) является комбинацией из этих трех лейкотриенов. Лейкотриены повышают проницаемость капилляров и усиливают агрегацию тромбоцитов. В свою очередь из тромбоцитов образуются свои медиаторы воспаления - серотонин, тромбоксан A2, АДФ, простагландины Е.

Клеточные и плазменные медиаторы в кровотоке действуют сообща. Например, СЗа- и С5а-фракции комплемента стимулируют нейтрофилы, секретируют протеазы, которые активируют компле­мент. Образующиеся в результате этого СЗа и С5а, а также ряд других фракций вновь стимулируют нейтрофилы. Аналогичный ме­ханизм формируется и при другом пути активации комплемента - через иммунные комплексы. Образующиеся в этом случае С3а- и С5а-фракции комплемента, также как и сами иммунные комплек­сы, через соответствующие С3-рецепторы стимулируют нейтрофилы в зоне контакта с эндотелием.

Нейтрофилы выделяют медиаторы, нарушающие проницаемость эндотелия в месте контакта, и отк­рывают дорогу воспалению. Отсюда понятно, почему при резком дефиците нейтрофилов (после введения горчичного яда или об­лучения) удается затормозить даже такие остротекущие формы иммунокомплексного воспаления как феномен Артюса, острый гломерулонефрит и другие формы воспаления, вызванные органоспецифическими антителами.

В повышении проницаемости микрососудов принимают дея­тельное участие не только клетки крови, но и тканей, окру­жающих сосудов. Из них очень важную роль играют тучные клет­ки. В их характерных метахроматически окрашенных гранулах содержится гистамин, серотонин, гепарин и другие медиаторы воспаления. Тучные клетки начинают разгружаться от медиато­ров под действием С5а-фракции комплемента (анафилотоксина), протеолитических ферментов из гибнущих клеток или специфи­ческого аллергена. В патогенезе острого воспаления наиболь­шую роль играет гистамин. Это - первый медиатор, который был обнаружен в очаге воспаления еще в 1910 году Дейлом. Особен­но много гистамина выделяется тучными клетками в очаге ал­лергического воспаления, протекающего с явлениями повышенной чувствительности немедленного типа. Гистамин вызывает быст­рое и резкое сокращение эндотелиоцитов. В связи с этим обна­жаются межэндотелиальные щели и усиливается выход жидкой части крови и ее форменных элементов в ткань.

Механизмы воспалительного отека (экссудация)

В результате усиленного выхода жидкой части крови из сосуда в ткань - экссудации развивается воспалительный отек. Его развитие зависит от ряда причин, в том числе от:

а) по­вышения проницаемости микрососудов;

б) увеличения кровяного (фильтрационного) давления в посткапиллярных венулах;

в) по­вышения осмотического давления в околососудистых тканях.

Главная причина воспалительного отека - повышение про­ницаемости микрососудов. В связи с этим в отечной жидкости при воспалении скапливается намного больше белка и других макромолекул. Проницаемость сосудов для жидкой части крови и ее клеточных элементов, прежде всего, зависит от свойств эндо­телия капилляров. Большинство капилляров имеет непрерывный тип строения. Это - капилляры скелетных мышц, сердца, лег­ких. Эндотелий капилляров других органов имеет фенестры (оконца), затянутые тонкой диафрагмой. Такие фенестры обна­ружены в микрососудах эндокринных желез, ворсинок тонкого кишечника, языка, и пр. Наконец, существуют капилляры в виде синусоидов в печени, селезенке. Они имеют широкие межэндоте­лиальные щели и множество фенестр, размеры которых могут быстро меняться в зависимости от давления в сосуде. При рос­те давления отверстия сливаются друг с другом, и жидкость начинает быстрее фильтроваться из сосуда в ткань.

Вещества плазмы могут проникать через стенку микрососу­дов разными путями:

- Вода, электролиты, глюкоза и другие простые соединения с малой массой проникают путем диффузии.

- Белки и другие макромолекулы проходят более сложным путем. Он получил название микровезикулярного транспорта и заключа­ется в том, что от наружной мембраны вначале отпочковывается пузырек диаметром 45-70 нм. В таких везикулах или пузырьках, или микропиноцитозных вакуолях содержатся плазменные белки. Пузырек погружается в цитоплазму эндотелиоцита и проходит от одного полюса клетки к другому, разгружаясь у базальной мембраны. Таким образом, эндотелиальные клетки могут активно захватывать в акте пиноцитоза нужные им макромолекулы из плазмы крови и передавать их в околососудистые ткани. Это явление называется цитопемсисом (от греч. pemsis - проведе­ние).

- Наконец вещества плазмы могут проникать в ткань через щели между эндотелиоцитами или фенестры. Размеры щелей зави­сят от того, в каком состоянии находятся клетки эндотелия. Если они сокращаются, то щели обнажаются и, наоборот, расс­лабление эндотелиоцитов ведет к перекрытию щелей. Это было четко продемонстрировано в опытах, где эндотелий культивиро­вали in vitro: под действием лейкотриенов С4 и Д4, ^-О₂, брадикинина, гистамина, добавленных в инкубационную среду, эн­дотелий капилляров и посткапиллярных венул быстро округлялся и между клетками открывались щели.

Фильтрация и транспорт компонентов плазмы протекает через эндоте­лий капилляров. Благодаря этим процессам обеспечи­вается нормальный обмен веществ между кровью и тканями. В то же время в ходе воспаления жидкая часть крови начинает намного быстрее и в большем объеме покидать сосуды и устрем­ляться в зону повреждения. Воспалительный отек имеет опреде­ленное защитное значение. Белки отечной жидкости связывают токсины, задерживают их всасывание в кровь и распространение по всему организму.

Рассасывание отечной жидкости зависит от дренирующей функции лимфатической системы. При воспалении она, как пра­вило, страдает в большей или меньшей степени из-за закупорки лимфатических капилляров фибриновыми сгустками или их сдавления снаружи отечной жидкостью (экссудатом).

Bиды экссудатов

В зависимости от качественного состава различают следующие виды экссудатов: серозный, фибиринозный, гнойный, гнилостный, геморрагически

Серозный экссудат характризуется умеренным содержанием белка (3-5%), в основном мелкодисперсного (альбумин) и небольшим количеством ПМЛ и является достаточно прозрачным. Удельный вес его составляет 1015-1020. По составу и физико-химическим свойствам серозный экссудат мало отличается от транссудата - жидкости, которая скапливается в тканях при застойных оттеках. Примером серозного экссудата является содержимое пузыря на коже при ожоге II степени, а также при вирусном и аллергическом воспалении.

Если к серозному экссудату примешивается фибрин, то возникает фиброзный экссудат. В качестве примера можно при­вести фибринозные налеты в зеве или гортани при дифтерии. Кроме этого фибринозный экссудат может наблюдаться при туберкулезе и дизентерии. При разрешении воспаления фибриновые пленки растворяются плазмином-фибринолизином. В этом процессе важную роль иг­рают активаторы плазминогена - лизосомальные ферменты лейко­цитов экссудата.

Когда к серозному экссудату начинают примешиваться эритроциты и продукты их распада возникает геморрагический экссудат, имеющий розовый или красный цвет. Геморрагический характер может принять любой вид воспаления. Характерен для туберкулезных поражений, чумы, сибирской язвы, черной оспы, токсического гриппа и аллергического воспаления, т.е. в тех случаях, когда имеет место повышенной проницаемости и даже разрушение сосудов.

В случае, когда в очаге воспаления много фагоцитов, но они неполноценны в функциональном отно­шении. Особенно тяжелые последствия возникают, если по гене­тическим причинам нейтрофилы плохо вырабатывают микробицидные факторы, например, H₂O₂ и другие биоокислители. В этом слу­чае любое воспаление может приводить к развитию абсцессов и принимать затяжное течение. Гнойное воспаление будет затяги­ваться и в той ситуации, когда пришедшие в очаг моноциты слабо растормаживают восстановительные процессы.

Гнилостный (ихорозный) экссудат отличается наличием продуктов гнилостного разложения тканей. Имеет грязно-зеленый цвет и дурной запах. Образуется при присоединении патогенных анаэробов.

Смешанные экссудаты наблюдаются при воспалении, протекающем на фоне ослабленных защитных сил организма и присоединения вследствие этого вторичной инфекции. Различают серозно-фибринозный, серозно-гнойный, серозно-геморрагический, гнойно-фибринозный.

Биологическое значение экссудата:

- экссудат уменьшает концентрацию токсинов и тем самым ослабляет их действие на ткань.

- в экссудате содержатся ферменты, которые разрушают токсические вещества и лизируют некротизированные ткани.

- экссудатом в ткань выделяются иммуноглобулины, которые оказывают антитоксическое действие (и антимикробное), а также оказывают и общее защитное действие в связи с наличием неспецифических факторов защиты: лизоцим, комплемент, интерферон, бета-лизины и др.

- с экссудатом в ткань выделяется большое количество фибриногена, который переходит в фибрин и таким образом оказывает защитное действие, препятствуя распространению болезнетворного фактора, главным образом по межклеточным пространствам.

Прилипание лейкоцитов к эндотелию

Для развития воспаления необходимо, чтобы лейкоциты не просто скапливались в просвете сосуда, но и вступали в тес­ный контакт с эндотелием и тем самым были готовы к эмиграции за пределы сосуда в ткань, где сложилась аварийная ситуация.

В норме нейтрофилы крови сосредоточены в двух отсеках сосудистого русла. Половина их свободно циркулирует в осевом слое кровотока, а половина практически не участвует в цирку­ляции, образуя пристеночный слой, т.е. примыкая к эндoтeлию капилляров. Для моноцитов эти показатели еще больше смещены в пользу пристеночного слоя.

При воспалении число лейкоцитов в пристеночном слое мо­жет возрастать в десятки раз - развивается феномен краевого стояния лейкоцитов. Это связано с резким замедле­нием кровотока в расширенных капиллярах и венулах и с ростом приклеивающей способности лейкоцитов. Клейкость, или адгезивность наружной мембраны нейтрофила находится в прямой за­висимости от его активности. После стимуляции нейтрофилы на­чинают прочно фиксироваться на эндотелии. Только после этого они получают возможность "ползти" дальше, в ткань, откуда поступает сигнал бедствия.

Клейкость мембраны эндотелиоцитов в зоне повреждения возрастает, что делает контакт эндотелия с лейкоцитами осо­бенно прочным. Выясняется, что адгезивность эндотелия сильно меняется под влиянием продуктов, выделяемых нейтрофилом, ко­торый готовится вступить с ним в контакт. Среди продуктов - катионные белки, лейкотриены, простагландины Е, биоокислите­ли (H₂О₂ и др.). Факторы, освобождающиеся в агрегатах тромбоцитов (тромбоксан А2, АДФ, серотонин) также могут при­дать эндотелию повышенную клейкость. Наконец, адгезивность эндотелия зависит и от его свойств. При раздражении эндотелиоциты начинают синтезировать особый гликопротеин - фибронектин. За счет него сцепление между лейкоцитами и эндотели­ем становится особенно прочным.

В месте тесного контакта лейкоцитов с эндо­телием возникают благоприятные условия для локального повы­шения концентрации медиаторов воспаления. В связи с этим проницаемость микрососудов возрастает именно в тех местах, где находятся клетки-эффекторы воспаления, готовые покинуть сосуд и перейти в ткань.

Эмиграция лейкоцитов в очаг повреждения

После прилипания лейкоцитов к эндотелию капилляров вскоре начинается их эмиграция за пределы сосуда. Этап прохождения лейкоцита через эндотелий и базальную мембрану мик­рососуда называют диапедезом (от греч. diapedesis - праскакивание).

Эмиграция зависит от вида лейкоцитов:

- Полимофноядерные лейкоциты (ПМЛ) проходят через межэндотелиальные щели. Вначале ПМЛ пропускает к месту соединения узкий отросток, с помощью которого смежные клетки - эндотелиоциты (ЭЦ) раздвигаются. Затем содержимое клетки переливается в псевдоподию, внедрившуюся в щель между ЭЦ. Гистамин и другие факторы проницаемости сокращают ЭЦ и тем самым облегчают выход ПМЛ из сосуда в ткань (Чернух А.М.).

Этот "традиционный" способ эмиграции не единствен­ный.

- Дело в том, что ПМЛ могут проникать за пределы сосуда непосредственно через тело эндотелиальной клетки. В месте контакта эндотелиоцита с нейтрофилом мембрана эндотелия раз­мягчается. В этом процессе принимают участие биоокислители (H₂О₂, O₂^- и другие), фосфолипазы, выделяемые нейтрофилом в зону тесного смыкания обеих типов клеток. В итоге это ведет к тому, что нейтрофил как-бы проваливается в цитоплазму эн­дотелиоцита. При этом эндотелиоцит не страдает. Через базальную мембрану лейкоцит проходит легко благодаря тому, что в месте контакта с ним мембрана переходит из состояния геля в состояние коллоидного раствора. После про­хождения клетки структура мембраны восстанавливается (Херли, Спектор).

- Моноциты крови покидают сосуды тем же путем, что и нейтрофилы.

- Лимфоцит же проходит через тело эндотелиоцита, будучи погружен в большую вакуоль. Все эти процессы протека­ют, главным образом, в капиллярах и посткапиллярных венулах.

В норме значительная часть нейтрофилов и моноцитов пос­тоянно покидает кровоток и переселяется в ткани. В тканях нейтрофилы живут 5-7 дней, а моноциты превращаются в макро­фаги и живут неделями и даже месяцами без замены новыми клетками. Вместо мигрировавших из костного мозга в кровь поступает такое же количество свежих лейкоцитов. Попав в ткани, лейкоциты контролируют гомеостаз. Не исключено, что они выполняют и другие функции, например, переносят метаболиты из крови к паренхиме органа и обратно, тем самым, участвуя в процессах обмена веществ.

Хемотаксис

При воспалении в каком-либо участке тела скорость пос­тупления лейкоцитов в поврежденную ткань значительно выше, чем в норме. Костный мозг начинает выбрасывать в кровь свои резервы. Это ведет к лейкоцитозу. При остром гнойном воспа­лении общее число лейкоцитов в крови обычно увеличивается за счет нейтрофилов и их менее зрелых форм (палочкоядерных, юных, миелоцитов). В самом очаге воспаления срок жизни лей­коцитов, пришедших из крови, тоже сокращается. Если в норме, вышедшие в ткань лейкоциты движутся в разных направлениях, то при воспалении они активно перемещаются в строго опреде­ленном направлении - в сторону максимальной концентрации притягивающих их веществ - хематтрактантов (лат. аttractio - притяжение). Направленная миграция фагоцитов получила назва­ние хемотаксис (греч. taxis - порядок). Без хемотаксиса не было бы воспаления, так как лейкоциты - эффекторы не собира­лись бы в одном месте, а рассредоточивались бы по ткани. Благо­даря тому, что миграция клеток в очаг повреждения сфокусиро­вана в строго определенном направлении, возникает клеточный инфильтрат и серия последующих событий, связанных с его фор­мированием. Активное перемещение фагоцитов в направлении градиента хематтрактантов происходит с помощью особых ультраструктур клеток - микронитей. Они состоят из актиноподобного сократи­тельного белка и располагаются по периферии цитоплазмы фаго­цита. При возбуждении клетки микронити собираются в агрегаты (пучки). В то же время другие функции фагоцитоза после воз­действия хематтрактантов (способность распознавать объекты фагоцитоза, генерировать микробицидные факторы, секреция) не страдают.

Для возбуждения направленной миграции лейкоцитов доста­точно, чтобы концентрация хематтрактантов у фронтального, по­люса клетки обращенного в сторону вектора перемещения была хотя бы на 1% выше, чем у противоположного полюса.

Каким образом формируется градиент хематтрактантов, притягивающий лейкоциты и ведущий к развитию воспалительного инфильтрата?

Во-первых, многие компоненты плазмы, фильтрую­щиеся в ткань, обладают хемотактическими свойствами. К ним относятся вещества, которые образуются в процессе свертывания крови – калликреин, активатор плазминогена, фибринпептид В, С3а- и С5а-фракции комплемента. От иммуноглобулинов G отщепляются пептиды-лейкоагрессины с выражен­ными хемотактическими свойствами.

Во-вторых, хематтрактанты образуются при разрушении клеточных мембран. При окислении арахидоновой кислоты появляются лейкотриены В4, С4 и Д4, и дру­гие производные, резко усиливающие хемотаксис лейкоцитов в очаг.

В третьих, появившись в очаге повреждения, сами лейко­циты выделяют вещества, которые поддерживают высокий гради­ент хематтрактантов. Так лизосомальные протеазы нейтрофилов прямым путем активируют комплемент, и в ходе этой активации образуются хематтрактанты – С3а, С5а и др. Такие нейтральные протеазы как коллагеназа и эластаза разрушают волокнистые структуры соединительной ткани - коллагеновые и эластиновые нити. Продукты частичной деструкции коллагена и эластина служат хематтрактантами не только для ПМЛ, но и для моноци­тов.

- Аттракцию нейтрофилов вызывают и продукты других клеток из очага воспаления. Так, моноциты секретируют низкомолекулярный фактор с массой 400-600 дальтон. По своим свойствам он отличается от С5а.

- Лимфоциты после их стимуляции специфи­ческим антигеном или неспецифическими митогенами (лектинами - фитогемагглютинином (ФГА), конкалавалином (Con А) и др.) секретируют белки, притягивающие ПМЛ в очаг.

Важно подчеркнуть, что хематтрактанты не просто привле­кают ПМЛ в зону повреждения, но и активируют их. Последнее связано с тем, что на мембранах нейтрофилов имеются специ­альные рецепторы к хематтрктантам. Лучше всего из них изучены рецепторы к микробным хематтрактантам. Из них выделена активная фракция – формилметионилпептиды, которая вызывает мощный хемотаксис ПМЛ и моноцитов.

В очаге воспаления фагоциты в ответ на стимуляцию начи­нают выбрасывать в окружающую среду свои лизосомальные гра­нулы. Этот процесс получил название секреции. В лизосомах имеется целый набор медиаторов воспаления.

Оказавшись в очаге нейтрофилы, работают не в одиночку, а в кооперации с другими типами клеток. Важную роль играют взаимодействия нейтрофилов с лимфоцитами, нейтрофилов с мо­ноцитами-макрофагами. нейтрофилов с тучными клетками. Лимфо­циты в очаге воспаления выделяют растворимые факторы, кото­рые усиливают микробицидные функции нейтрофилов, делают их более "боеспособными" в борьбе с микробами (А.Н.Маянский). Наряду с этим В-лимфоциты и плазматические клетки выделяют специфические антитела. Образующиеся комплексы антиген-анти­тело раздражают нейтрофилы и усиливают их эффекторные функ­ции в очаге воспаления. Это часто наблюдается при аллерги­ческом воспалении.

В последнем случае в очаг может мигрировать много эозинофилов. При контакте клеток-мишеней, сенсибилизированных IgE-антителами со специфическим аллергеном, выделяется особый эозинофильно-хемотаксический фактор, около 500 дальтон (ECF-A). Участие эозинофилов в патогенезе воспаления не вполне ясно. Основная их функция заключается в том, что они нейтрализуют гистамин и другие медиаторы воспаления, выделя­емые различными типами клеток-эффекторов.

Фагоцитоз

После выхода из сосуда в очаг повреждения лейкоциты на­чинают фагоцитировать микробы. Явление фагоцитоза было под­робно описано еще И.И.Мечниковым в конце прошлого века. Фа­гоцитоз включает в себя несколько этапов:

а) распознавание (узнавание) фагоцитом объекта, подлежащего поглощению;

б) прикрепление объекта фагоцитоза к наружной мембране клетки и погружение его в составе отпочковавшейся вакуоли (фагосомы) внутрь цитоплазмы;

в) умерщвление микроба в фагосоме и его последующее переваривание;

г) выделение остатков от перева­ренного микроба во внеклеточную среду.

Для связывания микробов на мембране фагоцитов имеются специальные рецепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулина и к СЗ-компоненту комплемента. Дело в том, что в ответ на попа­дание микробов в организм образуются противомикробные анти­тела IgM и IgG-класса. Они сорбируются на поверхности микро­ба. В случае сорбции IgM-антител к ним дополнительно присое­диняется СЗ-фракция комплемента. Другими словами, фагоцит связывает не микроб в "чистом виде", а комплекс "мик­роб+IgG-антитело" или "микроб+lgM-антитело+компле-мент" через указанные выше рецепторы. Таким образом, антитела выс­тупают в роли опсонинов - факторов, облегчающих фагоцитоз.

Те же механизмы работают не только при фагоцитозе мик­робов, но и других частиц (скажем, старых эритроцитов). Свойствами опсонинов обладают и продукты, образующиеся из IgG под действием протеаз. Наряду с этим опсонины могут и не быть связаны с иммуноглобулинами и комплементом. В плазме содержится особый α2-глобулин, который легко осаждается из раствора на холоде. Поэтому его назвали криопреципитирующим глобулином. Этот белок резко повышает способность фагоцитов поглощать микробы и другие частицы, чужеродные для организма.

После того как объект зафиксируется на мембране фагоци­та, начинается образование фагоцитарной вакуоли, или фагосо­мы. В образовании фагосомы участвуют сократительные белки фагоцита. По свойствам они напоминают актин и миозин из мы­шечных клеток. В отличие от мышцы в фагоците актин сам по себе не активирует АТФ-азу, связанной с миозином, а может так поступать только при наличии другого белка - кофактора. Наряду с этим в цитоплазме фагоцита имеется особый белок, связывающий нити актина в пучки - актиносвязывающий белок. Актин превращается в гель, после чего в дело вступает миозин с кофактором. Миозин и кофактор в присутствии Mg²+ и АТФ сокращают гель актина, превращая его в компактные агрегаты.

Если гель, подвергающийся сокращению, прикреплен к плазматической мембране фагоцита изнутри, то против объекта фагоцитоза образуется углубление, а сам объект окружается выступами цитоплазмы - псевдоподиями, и как-бы захватывается в клешни. В фагосоме, содержащей микроб, разыгрывается серия со­бытий, которые ведут к уничтожению возбудителя и его после­дующей деструкции. Микробицидные эффекты в таких случаях связаны с деятельностью НАДФ-НАДФН-оксидазы и других фермен­тативных систем, которые участвуют в образовании H₂О₂, супероксиданиона (O₂^-), синглетного кислорода (1О₂) и других биоо­кислителей. Эти ферментативные системы включены в мембрану фагосомы. При их слабом функционировании микроб получает возможность беспрепятственно жить внутри фагоцита, а острое воспаление переходит в затяжную форму.

Внутри фагоцита вакуоль с убитым микробом должна слить­ся (конъюгировать) с лизосомой. Только в таком случае начнется переваривание объекта фагоцитоза. В самой фагосоме гидролитических ферментов не содержится. После соединения фагосомы с лизосомой образуется сложная вакуоль - фаголизосома, в которой убитые микробы подвергаются атаке со стороны лизосомальных гидролаз. В фаголизосомах полнее развертывает­ся микробицидный потенциал клетки. Поэтому в ряде случаев микробы сохраняют способность жить в фагосомах, но быстро погибают после слияния фагосомы с лизосомой.

Третьим компонентом воспалительной реакции является пролиферация при воспалении. Она начинается уже с самого начала воспаления.

Пролиферация (prollferatio, происходит от лат. слова proles - потомство и ferre - создавать) при воспалении представляет собой местное размножение клеток, в котором принимают участие различные тканевые компоненты.

В свете современных данных о репаративных процессах в тканях пролиферация клеток при воспалении имеет строгую последовательность и в ней участвуют различные тканевые компоненты. Пролиферативные процессы протекают особенно активно после отторжения некротических масс и уничтожения болезнетворных агентов. В условиях воспаления поврежденные ткани и ,особенно, клетки крови являются источниками гуморальных факторов, стимулирующих повреждение тканей. В сущности пролиферация при остром воспалении на завершающих этапах его развития сходна с заживлением раны после повреждения ткани. Если дефект включает покровную ткань, например, дерму, то динамика процесса имеет следующие особенности. В очаге воспаления находится некоторое количество фибрина. С краев раны эпидермис врастает вглубь, плотно прилегая к здоровой дерме со всех сторон благодаря фибрину. Через 1-2 недели, в зависимости от размеров дефекта, эпидермис в глубине раны образует непрерывный эпителиалтьный пласт.

Особенно с этим процессом восстанавливается и соединительная ткань благодаря пролиферации фибробластов и развитию ткани. Основным источником фибринопластов и капилляров служит подкожная ткань, которая богато снабжена капиллярами и следовательно имеет большое число перицитов, т.е. низкодифференцированных клеток. В условиях воспаления, когда образуется большое количество стимуляторов роста, происходит формирования фибробластов и капилляров, вероятно, из перицитов. Этот процесс наиболее активно проходит в глубине раны, где образуется наибольшее количество соединительных структур, которые по мере роста выполняют дно щели, выстланной эпителием, поднимая его до уровня поверхности. Эпидермис в течение долгого времени остается тонким. Рост эпителия и размножение соединительных структур регулируется многочисленными общими и местными факторами. К местным факторам относится главным образом величина кровотока и стимуляторы роста, к общим - гормоны, медиаторы и другие посредники нейроэндокринной регуляции воспалительного процесса. На исход репаративных процессов, состояние рубца, большое влияние оказывает состояние иммунобиологических механизмов.