Механизм действия тиреоидных гормонов.

Тиреоидные гормоны оказывают многочисленные и разнообразные эффекты на дифференцировку, развитие и метаболический гомеостаз, контролируя синтез и активность регуляторных белков, в том числе ключевых ферментов метаболизма, гормонов и рецепторов. Известное действие тиреоидных гормонов на потребление кислорода определяется отчасти стимуляцией натриевого насоса за счет индукции мембранного фермента натрий-калийзависмой АТФазы. Этот и другие метаболические эффекты тиреоидных гормонов зависят от гормональной индукции синтеза РНК, осуществляемой путем регуляции экспрессии генов на ядерном уровне. Хотя существует и прямое влияние тиреоидных гормонов на клеточную мембрану и на митохондрии.

Основным йодтиронином, сскретируемым щитовидной железой, является тироксин (Т4), которому сопутствует небольшое количество трийодтиронина (Т₃). В клетках-эффекторах Т₄ дейодируется в Т,, который представляет собой главную внутриклеточную форму гормона. Это превращение происходит в плазматической мембране и эндоплазматическом ретикулуме. Хотя и показано присутствие связывающих Т белков в цитоплазме, но при этом они обладают относительно низким сродством к гормону. Поэтому в качестве истинного рецептора Т, рассматриваются ядерные участки, ответственные за эффекты тиреоидных гормонов.

Строение и функция эндокринной системы

Центром эндокринной системы принято считать гипоталамо-гипофизарный комплекс. Прочие железы внутренней секреции обозначают как периферические. Это разделение основано на том, что в числе гормонов, продуцируемых передней долей гипофиза, вырабатываются так называемые тропные или кринотропные, которые активируют некоторые периферические эндокринные железы.

На основании морфологических и функциональных критериев этот комплекс можно разделить на две части:

1. Систему, состоящую из гипоталамуса и нейрогипофиза (задней доли гипофиза). В нервных клетках супраоптического и паравентрикулярного ядер вырабатываются АДГ (антидиуретический гормон) и окситоцин, которые по аксонам нейросекреторных клеток, образующих гипоталамо-гипофизарный тракт, поступают в заднюю долю гипофиза, где терминалии аксонов образуют тесные контакты с капиллярами, куда и секретируют гормоны при возбуждении нейросекторных клеток.

2. Систему, образованную гипофизотропной зоной гипоталамуса, которая располагается в серединном возвышении, связанной с аденогипофизом (передней долей гипофиза) посредством воротной системы гипофиза. Эта воротная система начинается ветвями верхней гипофизарной артерии, которые распадаются на мелкие капиллярные петли, возвратные ветви которых, образуя воротные вены, несут кровь к капиллярному сплетению аденогипофиза. В дополнение к нейросекреторным клеткам, вырабатывающим АДГ и окситоцин, гипоталамус содержит мелкие нервные клетки, открытые позднее первых, которые вырабатывают факторы, стимулирующие или ингибирующие высвобождение гормонов передней доли гипофиза — гипофизотропные гормоны. Так как аденогипофиз, в свою очередь, регулирует секрецию многих других гормонов, эта гипофизарная зона представляет собой узловой участок коммуникационных путей, связывающих нервную и эндокринную системы.

Таким образом, нейросекреторные клетки гипоталамуса являются местом трансформации нервных стимулов в гуморальные факторы, обладающие высокой специфичностью и физиологической активностью. Они, владея по образному выражению Шаррера (8сЬаггег, 1952) «двумя языками» — нервным и гуморальным, играют роль своего рода переводчиков «языка приказаний нервной системы на язык гуморальной активности».

Гипоталамус структурно и функционально связан со средним мозгом, лимбической системой и реэнцефалическими ядрами переднего мозга.

Влияние гипоталамуса на гипофиз осуществляется по меньшей мере тремя путями: 1) нервные механизмы, 2) секреция гипофизотропных гормонов (релизинг-факторов), 3) через пептиды — энкефалины и эндорфины — так называемые «эндогенные опиаты» (наиболее характерный их признак морфиноподобное действие), нейротензин, вещество Р и т.д. Роль последней группы веществ в настоящее время окончательно не выяснена в механизмах эндокринной регуляции. Однако, поскольку общей их особенностью является гипофизотропная активность, то все они родственны релизиг-факторам.

Учитывая, что ряд из этих веществ — субстанция Р (угнетает стимулированную кортикотропин-релизинг фактором секрецию АКТГ), нейротензин (принимает участие в стимуляции секреции СТГ, пролактина, ТТГ и АКТГ, гонадотропных гормонов) вырабатываются в желудочно-кишечном тракте, клетками, входящими в систему АPUD, следует предположить, что функция гипофиза контролируется не только гипоталамусом, но на нее могут влиять и другие отделы эндокринной системы.

Все периферические железы внутренней секреции можно разделить на две основные группы по отношению к передней доле гипофиза.

Первую группу составляют гипофиззависимые железы: щитовидная железа, гонады и кора надпочечников (глюкортикоидная функция надпочечников). Зависимость этих желез от передней доли гипофиза настолько велика, что гипофизэктомия влечет за собой резкое ослабление их функциональной деятельности и даже атрофию их паренхимы. В свою очередь, гормоны гипофиззависимых периферических желез действуют на переднюю долю гипофиза, угнетая продукцию и секрецию соответствующих кринотропных гормонов. Таким образом, рецепторные взаимоотношения между передней долей гипофиза и активируемыми ею периферическими железами имеют характер отрицательных обратных связей, или «плюс-минус взаимодействий» (как их в свое время обозначали).

Вторую группу периферических желез внутренней секреции составляют независимые от передней доли гипофиза железы. К этой группе принадлежат околощитовидные железы, клубочковая зона коры надпочечников, продуцирующая минералокортикоиды, хромаффинные клетки мозговой части надпочечников, клетки щитовидной железы, островки Лангерганса поджелудочной железы, энтерохромаффинные и аргирофильные клетки желудка и кишечника. Инкреторная активность этих желез определяется непосредственно уровнем их гормонов, находящихся в циркуляции, или интенсивностью тех эффектов, которые вызываются в организме гормонами этих желез. Поэтому независимые железы могут рассматриваться как саморегулирующиеся. Однако выраженная саморегуляция этих желез отнюдь не означает их автономности. Из того, что регуляция некоторых периферических эндокринных желез обеспечивается без обязательного участия кринотропных гормонов гипофиза, вовсе не следует, что они вообще не испытывают зависимости от организма в целом. В частности, в некоторых из таких желез достаточно отчетливо обнаруживается зависимость от прямых нервных импульсов (например, мозговой слой надпочечников, эндокринная часть поджелудочной железы). Кроме того, СТГ, влияя на синтез белков, может оказывать влияние и на образование белкового гормона — инсулина в поджелудочной железе.

С другой стороны, способность к саморегуляции иногда проявляется и у желез, деятельность которых явно активируется гипофизарными кринотропными гормонами. Следует отметить, что эндокринные железы, удаление которых неизбежно приводит к смерти (околощитовидные, клубочковая зона коры надпочечников, панкреатические островки), относятся к группе саморегулирующихся желез. Экстирпация же зависимых желез и даже самого гипофиза не является смертельной, и жизнь без них может продолжаться, хотя и с существенными отклонениями от нормы.

Необходимо учитывать, что взаимодействие между эндокринными органами далеко не исчерпывается рецепторными связями между периферическими железами и передней долей гипофиза. Не исключена возможность действия гормона одной железы на другую не только опосредованно, через переднюю долю гипофиза, но и непосредственно. Например, тиреоидных гормонов на островки Лангерганса или на кору надпочечников, инсулина на щитовидную железу и т.д. Влияние может осуществляться, помимо прямого действия гормонов, и в результате изменения эффектов, вызываемых в организме гормонами гипофиззависимых желез. Например, щитовидная железа или кора надпочечников могут оказывать влияние на поджелудочную железу не только непосредственно своими гормонами, но и тем, что эти гормоны участвуют в контролировании углеводного обмена в организме, изменяя уровень сахара в крови или содержание гликогена в печени. Это в свою очередь, сопровождается сдвигами в секреции инсулина и глюкагона вследствие отмеченного изменения уровня сахара в крови.

Наконец, разбросанные по разным органам и тканям клетки, вырабатывающие регуляторные пептиды (субстанцию Р, нейротензин, соматостатин, холецистокинин, вазоактивный интестинальный пептид [ВИП]) и амины (серотонин, гистамин, кинины), образуют диффузную эндокринную систему — систему APUD, связанную с интегральной эндокринной системой, представленной перечисленными выше структурами (по крайней мере на уровне гипофиза).

Кроме уже названных структур, образующих эндокринную систему, следует еще упомянуть юкста-гломерулярный аппарат (ЮГА) почки, работающии как эндокринная железа и выделяющий по меньшей мере два вещества, относимых исследователями к гормонам: ренин и эритропоэтин.

В предсердиях вырабатывается увеличивающий почечную фильтрацию, уменьшающий канальцевую реабсорбцию, снижающий секрецию почками ренина гормон — атриопептин (синонимы: натрийуретический фактор, аурикулин, кардинатрин).

Образуются вещества с гормональной активностью в кишечнике. Это гастрин, холецистокинин.

Все без исключения железы внутренней секреции находятся под постоянным контролем вегетативной нервной системы — ее симпатического и парасимпатического отделов. Неоднократно высказывалось мнение, что нервы эндокринных желез выполняют, главным образом, сосудодвигательную функцию. В этом случае кровеносные сосуды (их тонус, скорость кровотока) являются основным рычагом, посредством которого эфферентные нервы оказывают влияние на гормонопоэз. Кроме того, известно, что медиаторы симпатических и, возможно, парасимпатических окончаний нервов кровеносных сосудов могут частично выделяться в межклеточную жидкость и оказывать прямое влияние на паренхиматозные клетки, регулируя уровень усвоения этой клеткой питательных веществ и чувствительность к гуморальным раздражителям (релизинг-факторам гипоталамуса, кринотропным гормонам гипофиза, кортикостероидам, глюкозе, кальцию крови).

Таким образом, развитие дистрофии эндокринных желез при их денер-вации определяется, главным образом, изменением их чувствительности на специфические стимуляторы.

Механизмы функционирования интегральной эндокринной системы. Интегральная эндокринная система построена по принципу замкнутого контура, который возмущается (выходит из равновесия) под влиянием раздражения экстеро- или интерорецепторов. Гипоталамус, гипофиз и гипофиззависимые железы образуют три одинаково построенных оси. При этом важное место отводится обратным связям: ультракоротким (сам гормон влияет на активность железы, его вырабатывающей — например, релизинг-фактор на гипоталамус), коротким (гормон влияет на активность вышерасположенной в оси железы — например, тропный гормон гипофиза на гипоталамус), средним (вырабатываемый железой гормон влияет «через этаж» на выше расположенные структуры — например, тропные гормоны гипофиза на ЦНС) и длинным (гормон влияет на активность структур, расположенных выше, чем через этаж, — например, гормон железы-мишени на ЦНС, информация с клеток-эффекторов на ЦНС, гипоталамус). В своем большинстве обратные связи являются отрицательными, т.е. оказывают тормозящее действие. Однако обратная связь может быть не только отрицательной, но и положительной. Так низкие концентрации половых гормонов (например, эстрогенов) могут усиливать гонадотропную функцию гипофиза. Этот механизм имеет существенное значение в физиологии половых циклов.

При обсуждении функции как длинных, так и коротких петель обратной связи следует несколько коснуться концепции гематоэнцефалического

Схематическое изображение основных петель обратной связи в нейроэндокринной системе, отражающих взаимодействие ее компонентов. Секреция гормонов регулируется сочетанием стимулирующих и тормозных эффектов. Проникновение вещества через гематоэнцефалический барьер висит от размера его молекул, связывания с белками плазмы, растворимости в жирах, присутствия специфических переносчиков и механизмов активного транспорта, а также рецепторов в центральной нервной системе. Гематоэнцефалический барьер непроницаем для белковых гормонов, но пропускает стероидные и тиреоидные гормоны. Однако как адено-, так и нейрогипофиз располагаются вне гематоэнцефалического барьера. В то же время остается открытым вопрос, могут ли пептидные гормоны попадать в гипоталамус ретроградно по воротным венам гипофиза.

Наряду с прямыми и обратными связями внутри каждой оси имеются и «поперечные» связи, обеспечивающие межсистемные взаимодействия.

В результате большого количества экспериментов было установлено, что гипоталамус посылает эфферентную импульсацию ко всем железам (как гипофиззависимым, так и гипофизнезависимым) по нервным путям. Только в обычных условиях гипоталамическое влияние на гипофиззависимые железы осуществляется преимущественно трансгипофизарно.

Биологический смысл такого построения эндокринного звена нейроэндокринной системы определяется:

1. благодаря системе дублирования повышается надежность системы;

2. по направлению сверху вниз происходит усиление стимула;

3. достигается минимальная инертность системы; 4) достигается специфичность эффекта.

Интегральная эндокринная система состоит из трех осей: гипофизарно-адреналовой, гипофизарно-тиреоидной и гипофизарно-половой. Функциональное состояние каждой оси неизменно зависит от общего гормонального баланса в организме. Так резкий дефицит или, напротив, избыточное количество в организме кортикостероидов влечет за собой угнетение функции половых органов и щитовидной железы. Недостаток или повышенный уровень половых гормонов сопровождается угнетением щитовидной железы и нарушением функции надпочечников. Наконец, флюктуации уровня тиреоидных гормонов синхронно изменяют продукцию стероидных гормонов.

Рассмотрим принципы работы системы. В нормальных условиях информация о метаболизме гормонов по нервным путям передается в ЦНС, в «акцептор результата действия» (согласно теории функциональных систем П. К. Анохина) системы. Показательно, что перерезка межуточного мозга на уровне четверохолмия, т.е. прерыв этих импульсов, предупреждает типичную реакцию со стороны, например, гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, обычно завершающуюся выбросом в кровь кортикостероидных гормонов. К образованиям ЦНС, входящим в «акцептор результата действия» нейроэндокринной системы, имеются основания отнести гиппокамп, лимбические структуры, миндалевидные тела, стрио-палидарный комплекс и ряд других структур, разрушение или стимуляция которых резко изменяет секретообразование в гипофизе и железах-мишенях. Вполне вероятно, что в ЦНС дифференцированы «акцепторы результата действия» каждой субсистемы — гипофиз-железа-мишень и они не ограничиваются названными выше структурами. На основании поступающей с периферии информации «акцептором результата действия» корректируется продукция гипоталамических релизинг-гормонов, тропных гормонов гипофиза и, наконец, гормонов желез-мишеней, необходимых для поддержания общего гормонального баланса в тканях.

Так функционирует нейроэндокринная система в нормальных условиях, когда все ее компоненты находятся на своих местах. Какие же изменения в работе системы происходят при выключении железы-мишени, например надпочечника? Сигнальная информация о дефиците кортикостероидов передается на «акцептор результата действия». В ответ на недостаток гормонов надпочечников усиливается образование и сброс в портальное русло гипофиза кортикотропин-релизинг гормонов, которые, в свою очередь, стимулируют продукцию АКТГ. Но надпочечники-то удалены, и, следовательно, своеобразная «рефлекторная дуга» не завершается адекватным выбросом кортикостероидов. С периферии в центр продолжают поступать сигналы о недостатке гормонов надпочечников.

Поскольку наступил дефицит гормонов надпочечников, то в компенсацию включаются прежде всего образования гипофиза, ответственные за регуляцию этой железы. Образование дополнительного количества АКТГ осуществляется сначала за счет гиперфункции имеющихся кортикотропов. Затем (или одновременно с кортикотропами) в продукцию АКТГ включаются клетки промежуточной доли гипофиза. Но их включение не приводит к приспособительному эффекту. Тогда количество элементов, продуцирующих АКТГ, начинает дополнительно увеличиваться за счет резервных клеток — хромофобов, которые дифференцируются в кортикотропы.

В условиях адреналэктомии из нейроэндокринной системы выключено финальное звено — надпочечники, через которые, собственно, и опосредуется действие АКТГ, система не может стабилизироваться. «Перебрав» все механизмы гипофиза, направленные на повышенную продукцию АКТГ, система включает другие «компенсаторные каналы» на уровне желез-мишеней и эффекторов. Так у адреналэктомированных крыс угнетается функция щитовидной и половых желез, резко изменяется толерантность тканей к тирео-идным и стероидным гормонам.

Аналогичным образом функционирует гипоталамо-гипофизарно-половая и тиреоидная субсистемы с той лишь разницей, что при этом используются другие степени свободы на уровне гипофиза, желез-мишеней и эффекторов для достижения полезного результата. В частности, при дефиците половых гормонов система включает гипофизарно-адреналовую ось, т.е. способствует частичной перестройке гормонопоэза в надпочечнике в направлении биосинтеза половых гормонов.

В нормальных условиях степень реализации гормональной информации в тканях определяется не только уровнем данного гормона, но и соотношением его с другими гормонами. Для регуляции гормонального баланса в пределах, когда каждый гормон несет к клеткам максимальную по объему информацию, в филогенезе и была создана нейроэндокринная суперсистема. Но гормоны находятся в конкурентном отношении за биосубстрат, что особенно четко проявляется в условиях, когда происходят резкие сдвиги в гормональном балансе. Например, при повышении уровня одного из гормонов другие гормоны могут выбывать из конкуренции за аденилциклазу, которая частично или полностью блокируется гормоном, уровень которого оказался чрезмерно высоким. В этих условиях гормоны не утилизируются, и в результате обратной афферентации в «центр» ослабевает выброс соответствующего релизинг-гормона и тропного гормона гипофиза. С этих позиций можно объяснить обнаруженную в клинике гипофункцию гипофизарно-адреналовой системы при введении больших доз половых гормонов и гипофизарно-половой системы при избытке в организме кортикостероидов. Наоборот, удаление, например, половых желез и наступающий в результате резкий недостаток половых гормонов приводят к тому, что другие гормоны, и прежде всего кортикостероиды, по существу без конкуренции занимают аденилциклазные участки цитомембран клеток.

Показательно, что гипофизарно-тиреоидная субсистема угнетается как при избытке, так и при дефиците половых гормонов и кортикостероидов. Этот факт обусловлен рядом причин, главной из которых, вероятнее всего, является регуляция тиреоидными гормонами окислительного фосфорилирования с выходом АТФ. Поскольку АТФ является основным субстратом для реализации гормонального эффекта, то, естественно, состояние щитовидной железы четко коррелирует с функцией других желез-мишеней. При отсутствии конкуренции за биосубстрат между гормонами энергетические затраты для реализации гормонально зависимых эффектов снижаются, что и определяет состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы.

Важную роль в действии гормонов играют количество и активность в клетках трансформирующих гормоны веществ.