Механизм действия гормонов на клетки-эффекторы.

Клетка реагирует на тот или иной гормон только в том случае, если имеет к этому гормону рецептор. Особенностью клеточных рецепторов гормонов является способность связывать природные или синтетические гормональные препараты.

Механизм действия нестероидных гормонов:

Нуклеотидрегуляторный белок

Регуляторная субъединица

Протеинкиназа

Каталитическая субъединица

Ранние реакции

• Транспорт ионов

• Метаболизм углеводов

• Стероидогенез

Поздние реакции

• Синтез РНК и белка

• Рост клеток

• Синтез ДНК

• Деление клеток

Активация раннних и поздних реакций в эндокринной клетке-мишени гормонами, стимулирующими аденилатциклазный-протеинкиназный путь.

НСБ — нуклеотидсвязывающий белок; Р — рецепторные лиганды с высокой специфичностью и активировать реакции, опосредуемые и детерминируемые эффекторными системами клетки. Иными словами, специфический эффект гормона не связан ни с его синтезом, ни с его транспортом, ни с его активацией, не связан он и с особенностями внутри клеточных реакций (поскольку клетка на любое раздражение реагирует в соответствии со своим ферментативным набором и набором внутрикле- точных органелл). Специфика определяется лишь наличием рецептора к гормону.

Локализация рецептора к гормону определяется способностью последнего проникать через клеточные мембраны.

По особенностям механизмов взаимодействия клеток с гормонами последние могут быть разделены на два основных типа: 1-й тип включает белковые гормоны и катехоламины, 2-й тип — стероидные и тиреоидные. Гормоны 1-го типа плохо проникают внутрь клетки, действуют на ее поверхности, уже с самого начала требуют внутриклеточных медиаторов, опосредующих их эффекты. Характерной стороной их действия является относительно быстрый эффект, обусловленный тем, что они активируют уже предсуществующие, уже синтезированные в клетке ферменты и другие белки. Биологический эффект связанного с белком и свободного гормона практически одинаков. Гормоны 2-го типа в свободном виде относительно легко проникают внутрь клетки через плазматические мембраны и поэтому не требуют на первых этапах действия внутриклеточного посредника; для их действия типична глубокая и длительная перестройка клеточного метаболизма, сопряженная с влиянием на биосинтетические процессы, и прежде всего на процессы транскрипции в ядре. Эффектом обладают в основном свободные гормоны, связанные же с белком транспортером должны от него отщепиться.

Для гормонов 1-й группы показано, что рецептор локализован на поверхности клеточной мембраны и что реакция клеток эффекторов реализуется через «циклазную» систему. Циклический 3,5-АМФ образуется из АТФ под влиянием аденилатциклазы, а инактивируется фосфодиэстеразой. Гормоны взаимодействуют с локализованными на внешней поверхности плазматической мембраны клеток рецепторами, сигнал об этом взаимодействии передается на аденилатциклазу, локализованную на внутренней поверхности мембраны или на фосфодиэстеразу. При этом увеличивается или уменьшается образование циклического 3,5-АМФ, который, в свою очередь, активирует внутриклеточные ферменты. Таким образом, это вещество оказывается как бы внутриклеточным медиатором, который обеспечивает передачу влияния гормона на внутриклеточные ферментные системы. Характер же конечной реакции эффектора определяется спецификой ферментного набора реагирующих клеток, а действие гормона фактически оказывается пусковым моментом для реакции, предопределенной ферментативным профилем клетки. Одни клетки, например паренхиматозные клетки печени, обладают рецепторами для малого числа гормонов (только для глюкагона и адреналина). Другие клетки, например, адипоциты, имеют рецепторы для большого числа гормонов (глюкагона, секретина, АКТГ, адреналина). Все рецепторы строго специфичны и реагируют только на «свои» гормоны. Инактивация рецепторов для одного из гормонов не влияет на взаимодействие остальных рецепторов с соответствующими гормонами. С другой стороны, представляется весьма вероятным, что все эти рецепторы воздействуют на одну и ту же аденилатциклазу.

Механизмы, которыми амины, гормоны и фармакологические соединения изменяют уровень 3,5-АМФ и в разных клетках, не являются идентичными. Увеличение 3,5-АМФ может быть обусловлено активированием аденилатциклазы или торможением фосфодиэстеразы.

Из гормонов стимулирующий эффект па биосинтез 3,5-АМФ оказывают: глюкагон, АКТГ, СТГ, Л Г, антидиуретический гормон, паратиреоидный гормон, меланоцитостимулирующий гормон.

Тормозят фосфодиэстеразу — теофиллин, кофеин, папаверин.

Участие 3,5-АМФ в обменных процессах осуществляется или активированием протеинфосфокиназ, или же регуляцией обмена внутриклеточного кальция. Кальций необходим для запуска реакции, которая в дальнейшем стимулируется 3,5-АМФ, или, наоборот, кальций стимулирует реакцию, начатую при участии 3,5-АМФ.

Усиление продукции 3,5-АМФ обусловлено активированием аденилатциклазы, а увеличение концентрации кальция в клетке — торможением кальциевых насосов, регулирующих его транспорт из окружающей среды в клетку или же субклеточные образования. Кальция вне клетки в 100 раз больше, чем в клетке. Кроме того, установлено, что саркоплазматический ретикулум клетки активно поглощает кальций. Для осуществления этих процессов требуется АТФ. Известно также, что роль рецептора кальция в клетке выполняет белок тропин. При активации фосфорилирования белков под влиянием цАМФ изменяется связь кальция с белком и образуется ионная форма кальция.

Взаимосвязь 3,5-АМФ с кальцием можно предстаешь по следующей схеме. Первичный сигнал приводит к активации циклазы и увеличению продукции 3,5-АМФ. Одновременно происходит торможение кальциевого насоса и обогащение внутриклеточного пространства кальцием. Кальций, со своей стороны, начинает активировать энзиматические системы, связанные с переносом терминального фосфата АТФ на протеинфосфокиназы. Дальше в обмен кальция вовлекаются саркоплазматический ретикулум и сократительный аппарат. В то же время с фосфорилированием связаны в клетке такие процессы, как деятельность натриевого насоса, транспорт и мобилизация ионов кальция.

Высказано предположение, что 3,5-АМФ путем обратного фосфорилирования гистонов вовлекается в изменения генетической экспрессии ДНК.

Следует учитывать, что ионы кальция необходимы и для перевода АТФ в 3,5-АМФ, а также для его распада с образованием 5-АМФ. Как аденилатциклаза, так и фосфодиэстераза свою каталитическую активность проявляют только в присутствии ионов кальция, а также ионов магния.

Определенную роль в реакции аденилатциклазы могут играть и ионы фтора. Экспериментально было установлено, что фториды стимулируют аденилатциклазу. Однако они, в отличие от гормонов, действующих через рецептор на мембране клетки, оказывают прямое действие на аденилатциклазу. Поэтому введение фторидов приводит к тому, что они выигрывают конкурентную борьбу за аденилатциклазу с гормонами и подавляют эффект гормонов на аденилатциклазу.

В передаче импульса с рецептора гормона на аденилатциклазу может играть и другой циклический нуклеотид — гуанозин-3,5-монофосфат(3,5-ГМФ). Этот нуклеотид участвует во взаимодействии гормона с рецептором и в передаче сигнала от образованного ими комплекса на аденилатциклазу.

Простагландины и 3,5-АМФ. Нервный импульс или гормон инициируют усиление освобождения простагландинов, которые со своей стороны, могут модифицировать посредством 3,5-АМФ ответную реакцию клетки. Опыты, в которых изучалось действие экзогенных простагландинов, показали, что эти соединения участвуют в функциональной активности клетки посредством 3,5-АМФ. Простагландины находятся в клетке в неактивном состоянии в виде эстеров, их освобождение из связанного состояния стимулируется липолитическими (норадреналин) и тормозится ангилиполитическими (инсулин) агентами. Таким образом, в зависимости от условий среды, простагландины или действуют на аденилатциклазу, или сами подвергаются воздействию 3,5-АМФ.

Смысл взаимоотношения простагландинов и 3,5-АМФ наиболее четко можно продемонстрировать на примере жировой ткани. Из экспериментальных данных следует, что в ответ на введение адреналина, глюкагона, АКТГ или какого-либо другого липолитического фактора наряду со значительным увеличением синтеза ц-АМФ в адипоцитах отмечается практически одновременное усиление продукции простагландинов (ПГ) — главным образом типа Е, что ограничивает (возможно, через торможение аденилатциклазы) действие гормона.

Механизм действия стероидных гормонов.

Циркулируя в крови, стероиды присутствуют в виде свободных и связанных форм, образующих комплексы с белками плазмы. Основная масса циркулирующих гормонов транспортируется в виде стероидбелковых комплексов. С белками плазмы связано более 98% половых стероидов, около 90% содержащегося в крови кортизола и около 50% альдостерона. Поскольку на уровне клеток-эффекторов активны именно свободные гормоны, роль связывания в плазме может заключаться в создании резервуара или буфера, который контролирует доступность гормона для рецепторов клеток-эффекторов. Поступление стероидов в клетку не зависит от мембранных барьеров или процессов транспорта. Стероиды всех классов вначале связываются со специфическими цитоплазматическими рецепторами, которые подвергаются активации, и комплекс «рецептор—гормон» перемещается из цитоплазмы в ядро. Здесь происходит связывание комплекса ядерными акцепторными участками хроматина клеток-эффекторов, что модулирует активность специфических генов, ответственных за синтез определенных видов мРНК. Процесс активации рецептора индуцируется гормоном и зависит от температуры.

Действие гормонов может проявляться и качественными изменениями ферментных «наборов» реагирующих клеток. Это приводит к качественным изменениям метаболизма, а затем, по достижении достаточной интенсивности к морфогенетическому эффекту.

Особое место занимают тиреоидные гормоны.