Синтез гормонов

Белковые гормоны. Данные исследования синтеза белковых и меньших по размеру полипептидных гормонов (менее 100 аминокислотных остатков в цепи), полученные за последние годы, показали, что этот процесс включает синтез предшественников, превосходящих размерами окончательно секретируемые молекулы и превращающихся в конечные клеточные продукты путем расщепления в ходе транслокации, протекающей в специализированных субклеточных органеллах секреторных клеток.

Стероидные гормоны. Биосинтез стероидных гормонов включает сложную последовательность контролируемых ферментами этапов. Ближайшим химическим предшественником надпочечниковых стероидов является холестерин, который не только поглощается клетками коры надпочечников из крови, но и образуется внутри этих клеток.

Холестерин, будь то поглощенный из крови или синтезированный в коре надпочечников, накапливается в цитоплазматических липидных каплях. Затем в митохондриях холестерин превращается в прегненолон путем образования вначале 20-оксихолестерола, потом 20, 22-диоксихолестерола и, наконец, расщепления цепи между 20-м и 22-м углеродными атомами с образованием прегненолона. Считается, что превращение холестерина в прегненолон является ограничивающим скорость этапом биосинтеза стероидных гормонов и что именно этот этап контролируется стимуляторами надпочечников: АКТГ, калием и ангиотензином II. В отсутствие стимуляторов надпочечники образуют очень мало прегненолона и стероидных гормонов.

Прегненолон трансформируется в глюко-, минералокортикоиды и половые гормоны тремя разными ферментативными реакциями.

Глюкокортикоиды. Основной путь, наблюдаемый в пучковой зоне, включает дегидрирование 3-гидроксильной группы прегненолона с образованием прег-5-ен-3,20-диона, который затем подвергается изомеризации в прогестерон. В результате серии гидроксилирований прогестерон превращается в 17-оксипрогестерон под влиянием системы 17-гидроксилазы, а затем в 17,21-диоксипрогестерон (17а-оксидезоксикортикостерон, 11-дезокси кортизол, соединение 5) и, наконец, в кортизол в ходе 11-гидроксилирования (соединение Р).

У крыс главным кортикостероидом, синтезируемым в коре надпочечников, является кортикостерон; небольшое количество кортикостерона продуцируется и в коре надпочечников человека. Путь синтеза кортикостерона идентичен таковому кортизола, за исключением лишь отсутствия этапа 17-гидроксилирования.

Минералокортикоиды. Альдостерон образуется из прегненолона в клетках клубочковой зоны. Она содержит 17-гидроксилазы и поэтому лишена способности синтезировать кортизол. Вместо него образуется кортикостерон, часть которого под действием 18-гидроксилазы превращается в 18-оксикор-тикостерон и затем под действием 18-оксистероиддегидрогеназы — в альдостерон. Поскольку 18-оксистероиддегидрогеназа обнаружена только в клубочковой зоне, считается, что синтез альдостерона ограничен этой зоной.

Половые гормоны. Хотя главными физиологически значимыми стеро-идными гормонами, продуцируемыми корой надпочечников, являются кортизол и альдостерон, эта железа образует и небольшие количества андроге-нов (мужские половые гормоны) и эстрогенов (женские половые гормоны). 17,20-десмолаза превращает 17-оксипрогненолон в дегидроэпиандростерон и 17-оксипрогестерон в дегидроэпиандростерон и 1)4-андростендиол — это слабые андрогены (мужские половые гормоны). Небольшие количества этих андрогенов превращаются в андросг-4-ен-3,17-дион и тестостерон. По всей вероятности, из тестостерона образуются также небольшие количества эстрогена 17-эстрадиола.

Тиреоидные гормоны. Главными веществами, используемыми в синтезе тиреоидных гормонов, являются йод и тирозин. Щитовидная железа отличается высокоэффективным механизмом захвата йода из крови, а в

В качестве источника тирозина она синтезирует и использует крупный гли-копротеин тиреоглобулин.

Если тирозин в организме содержится в большом количестве и поступает как из пищевых продуктов, так и из распадающихся эндогенных белков, то йод присутствует лишь в ограниченном количестве и поступает только из пищевых продуктов. В кишечнике в процессе переваривания пищи йод отщепляется, всасывается в виде йодида и в этой форме циркулирует в крови в свободном (несвязанном) состоянии.

Йодид, захватываемый из крови тиреоидными (фолликулярными) клетками, и тиреоглобулин, синтезируемый в этих клетках, секретируются (путем эндоцитоза) во внеклеточное пространство внутри железы, называемое просветом фолликула или коллоидным пространством, окруженное фолликулярными клетками. Но йодид не соединяется с аминокислотами. В просвете фолликула или (что более вероятно) на апикальной поверхности клеток, обращенной в просвет, йодид под влиянием пероксидазы, цитохромоксидазы и флавин-фермента окисляется в атомарный йод и другие окисленные продукты и ковалентно связывается фенольными кольцами тирозино-вых остатков, содержащихся в полипептидном каркасе тиреоглобулина. Окисление йода может происходить и неферментативным путем при наличии ионов меди и железа и тирозина, который в дальнейшем акцептирует элементарный йод. Связывание йода с фенольным кольцом происходит только в 3-м положении, либо как в 3-м, так и в 5-м положениях, в результате образуются монойодтирозин (МИТ) и дийодтирозин (ДИТ) соотвественно. Этот процесс йодирования тирозиновых остатков тиреоглобулина известен под названием этапа оргинификации в биосинтезе тиреоидных гормонов. Соотношение в щитовидной железе монойодтирозина и дийодтирозина составляет 1:3 или 2:3. Йодирование тирозина не требует наличия неповрежденной клеточной структуры железы и может происходить в бесклеточных препаратах железы при помощи фермента тирозинйодиназы, содержащей медь. Фермент локализован в митохондриях и микросомах.

Следует заметить, что лишь 1/3 поглощенного йода используется для синтеза тирозина, а 2/3 удаляется с мочой.

Следующим этапом является конденсация йодпшрозинов с образованием йодтиронинов. Все еще оставаясь в структуре тиреоглобулина, молекулы МИТ и ДИТ (МИТ+ДИТ) конденсируются, образуя трийодтиронин (Т₃), и подобно этому две молекулы ДИТ (ДИТ+ДИТ) конденсируются, образуя молекулу L-тироксина (Т₄). В таком виде, т.е. связанные с тиреоглобули-ном, йодтиронины, равно как и неконденсированные йодтирозины, хранятся в тиреоидном фолликуле. Этот комплекс йодированного тиреоглобулина часто называют коллоидом. Таким образом, тиреоглобулин, составляющий 10% от влажной массы щитовидной железы, служит белком носителем, или предшественником накапливающихся гормонов. Соотношение тироксина и трийодтиронина равно 7:1.

Таким образом, в норме тироксин продуцируется в значительно большем количестве, чем трийодтиронин. Но последний обладает более высокой специфической активностью, чем Т₄ (превосходя его в 5—10 раз по влиянию на метаболизм). Выработка Т₃ усиливается в, условиях умеренной недостаточности или ограничений снабжения щитовидной железы йодом. Секреция тиреоидных гормонов — процесс, происходящий в ответ на метаболические потребности и опосредуемый действием тиреотропного гормона (ТТГ) на тиреоидные клетки -— предполагает высвобождение гормонов из тиреоглобулина. Этот процесс происходит в апикальной мембране путем поглощения коллоида, содержащею тиреоглобулин (процесс, известный под названием эндоцитоза).

Тиреоглобулин затем гидролизустся в клетке под влиянием протеаз, а высвобождаемые таким образом тиреоидные гормоны выделяются в циркулирующую кровь.

Подводя итог вышесказанному, можно процесс биосинтеза и секреции тиреоидных гормонов подразделить на следующие этапы: 1 — биосинтез тиреоглобулина, 2 — захват йодида, 3 — органификация йодида, 4 — конденсация, 5 — поглощение клетками и протеолиз коллоида, 6 — секреция.

Биосинтез тироксина и трийодтирозина ускоряется под влиянием тиреотропного гормона гипофиза. Этот же гормон активирует протеолиз тиреоглобулина и поступление тиреоидных гормонов в кровь. В этом же направлении влияет возбуждение центральной нервной системы.

В крови 90—95% тироксина и в меньшей степени Т₃ обратимо связываются с сывороточными белками, главным образом, с 1- и -2-глобулинами. Поэтому концентрация белковосвязанного йода в крови (БСЙ) отражает количество йодированных тиреоидных гормонов, поступающих в циркуляцию, и позволяет объективно судить о степени функциональной активности щитовидной железы.

Тироксин и трийодтиронин, связанные с белками, циркулируют в крови в качестве транспортной формы тиреоидных гормонов. Но в клетках эф-фекторных органов и тканей йодтиронины претерпевают дезаминирование, декарбоксилирование и дейодирование. В результате дезаминирования из Т₄ и Т₃, получаются тетрайодтиреопропионовая и тетрайодтиреоуксусная (а также, соотвественно, трийодтиреопропионовая и трийодтиреоуксусная) кислоты.

Продукты распада йодтиронинов полностью инактивируются и разрушаются в печени. Отщепившийся йод с желчью поступает в кишечник, оттуда вновь всасывается в кровь и реутилизируегся щитовидной железой для биосинтеза новых количеств тиреоидных гормонов. В связи с реутилизацией потеря йода с калом и мочой ограничивается всего лишь 10%. Значение печени и кишечника в реутилизации йода делает понятным, почему стойкие нарушения деятельности пищеварительного тракта могут повлечь за собой состояние относительной недостаточности йода в организме и оказаться одной из этиологических причин спорадической зобной болезни.

Катехоламины. Катехоламины представляют собой дигидроксилированные фенольные амины и включают дофамин, адреналин и норадреналин. Эти соединения продуцируются только в нервной ткани и в тканях, происходящих из нервной цепочки, таких как мозговой слой надпочечников и органы Цукеркандля. Норадреналин обнаруживается главным образом в симпатических нейронах периферической и центральной нервной системы и действует местно как нейротрансмиттер на эффекторные клетки гладких мышц сосудов, мозга и печени. Адреналин продуцируется в основном мозговым слоем надпочечников, откуда поступает в кровоток и действует как гормон на отдаленные органы-мишени. Дофамин выполняет две функции: он служит биосинтетическим предшественником адреналина и норадреналина и действует как местный нейротрансмиттер в определенных областях головного мозга, имеющих отношение к регуляции моторных функций.

Исходным субстратом для их биосинтеза служит аминокислота тирозин. В отличие от того, что наблюдается при биосинтезе тиреоидных гормонов, когда тирозин, также являющийся биосинтетическим предшественником, ковалентно соединен пептидной связью с крупным белком (тиреоглобулином), в синтезе катехоламинов тирозин используется в виде свободной аминокислоты. Тирозин поступает в организм, главным образом, с пищевыми продуктами, но в некоторой степени образуется и в печени путем гидроксилирования незаменимой аминокислоты фенилаланина.

Этапом, ограничивающим скорость синтеза катехоламинов, является превращение тирозина в ДОФА под действием тирозингидроксилазы. ДОФА подвергается декарбоксилированию (фермент — декарбоксилаза) с образованием дофамина. Дофамин активно транспортируется АТФ-зависимым механизмом в цитоплазматические пузырьки или гранулы, содержащие фермент дофамингидроксилазу. Внутри гранул путем гидроксилирования дофамин превращается в норадреналин, который под влиянием фенилэтаноламин-М-метилтрансферазы мозгового слоя надпочечников превращается в адреналин.

Секреция идет путем экзоцитоза.

Вообще говоря, эндокринные железы секретируют гормоны в такой форме, которая проявляет активность в тканях-мишенях. Однако в некоторых случаях к окончательному образованию активной формы гормона приводят его метаболические превращения в периферической ткани. Например, тестостерон — главный продукт яичек — в периферических тканях превращается в дигидротестостерон. Именно этот стероид определяет многие (но не все) андрогенные эффекты. Основным активным тиреоидным гормоном является трийодтиронин, однако щитовидная железа продуцирует лишь некоторое его количество, но основное количество гормона образуется в результате монодейодирования тироксина в трийодтиронин в периферических тканях.

Во многих случаях определенная часть циркулирующих в крови гормонов связана с белками плазмы. Достаточно хорошо изучены специфические белки, связывающие в плазме крови инсулин, тироксин, гормон роста, прогестерон, гидрокортизон, кортикостерон и другие гормоны. Гормоны и протеины связаны нековалентной связью, обладающей сравнительно низкой энергией, поэтому эти комплексы легко разрушаются, освобождая гормоны. Комплексирование гормонов с белками:

1) дает возможность сохранять часть гормона в неактивной форме,

2) защищает гормоны от химических и энзиматических факторов,

3) представляет собой одну из транспортных форм гормона,

4) позволяет резервировать гормон.