Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара).

Это аутосомно-доминантно наследуемое заболевание. Описаны и аутосомно-рецессивные варианты. Оба пола поражаются одинаково часто.

Патогенез определяется ключевым звеном – дефектом примембранных белков цитоскелета эритроцита. Чаще всего снижено содержание белка спектрина. В норме он образует сеть филаментов на внутренней поверхности плазматической мембраны и обеспечивает «каркас» двояковогнутой мембраны эритроцитов. Дефект нарушает прикрепление к спектрину другого белка – анкирина.

Бывают случаи, связанные с дефектом самого анкирина. Реже болезнь вызывается дефектами других подмембранных белков цитоскелета – протеина 4.2. и белка третьей полосы. Цитоскелетный дефект снижает способность эритроцита удерживать двояковогнутую форму, увеличивает связывание кальция цитоскелетными белками, происходит уменьшение осмотической стойкости эритроцита.

Усиленное проникновение катионов натрия и кальция внутрь эритроцита перегружает калий-натриевый насос и кальциевые градиентсоздающие системы, это увеличивает затраты АТФ. Усиливается гликолиз.

Эритроцит превращается в микросфероцит, что соответствует минимально возможной при данном объеме поверхности.

Усиленный энергометаболизм заставляет эритроцит раньше времени антиген стареющей клетки. Срок жизни эритроцитов укорачивается до 7-10 дней, он разрушается макрофагами селезенки. Микросфероциты очень чувствительны к осмотическому гемолизу.

Клиника болезни весьма характерна. Основные признаки: анемия, желтуха, спленомегалия. Заболевание протекает с гемолитическими кризами, вызываемыми банальной инфекцией, приемом лекарств.

Картина крови следующая: анемия средней степени тяжести, сфероцитоз, микроцитоз, ретикулоцитоз, снижение осмотической стойкости эритроцитов, билирубинемия.

В костном мозге выявляются: компенсаторная гиперплазия эритроидного ростка, эритробластоз до 30-50%, медуллярный ретикулоцитоз.

Во время гемолитических кризов количество эритроцитов резко снижается, ретикулоцитоз достигает 30-50%.

Гемолитические кризы сменяются апластическими. Они бывают достаточно тяжелыми, сопровождаются гипоксической сердечной недостаточностью и требуют переливания крови.

Мегалобластические кризы возникают при несбалансированной по фолатам диете, так как в условиях гиперактивного эритропоэза потребность в фолацине резко возрастает.

Спленэктомия снижает тяжесть анемии.

Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов.

В начале 40-х годов появились отдельные описания случаев наследственной гемолитической анемии без основного, как считались с тот период, ее признака – микросфероцитоза.

В дальнейшем было установлено, что значительная часть так называемых наследственных несфероцитарных гемолитических анемий связана с патологией ферментов эритроцитов.

Патогенез. Недостаток активности ферментов эритроцитов может приводить к нарушению выработки АТФ в эритроцитах, что, в свою очередь, нарушает ионный состав эритроцитов и укорачивает их продолжительность жизни, или обуславливает недостаточную способность эритроцитов противостоять воздействию окислителей. Это вызывает окисление гемоглобина и образование перекисей непредельных жирных кислот мембраны эритроцитов и быструю гибель эритроцитов. Причиной повышенного гемолиза эритроцитов может быть и нарушение активности ферментов, участвующих в метаболизме АТФ. В настоящее время известно более 20 реакций в обмене веществ в эритроцитах, блокада которых укорачивает продолжительность их жизни.

Распад глюкозы в эритроцитах осуществляется главным образом путем гликолиза. В обмене веществ эритроцита в отличие от такового в других клетках организма нет цикла Кребса и окислительного фосфорилирования. Единственным источником энергии в эритроците является гликолиз. В гликолезе расходуется 2 молекулы АТФ, а образуется 4. Это небольшое количество энергии обеспечивает эритроциту сохранение нормального ионного баланса. Кроме того, в эритроцитах в отличие от других тканей в ходе гликолиза образуется много 2,3-дифосфоглицериновой кислоты, вещества, соединяющегося с бета-цепями и необходимого для отдачи кислорода тканям в результате понижения сродства гемоглобина к кислороду.

Второй путь распада глюкозы в эритроцитах – пентозо-фосфатный цикл, в процессе которого в эритроците образуется восстановленная форма кофермента НАДФ, нужного для восстановления глютатиона. Восстановленный глютатион в эритроците – основное вещество, противостоящее воздействию окислителей. Активный водород сульфгидрильной группы глютатиона используется для нейтрализации перекисей, образующихся в мембранах и нарушающих ее целостность.

В настоящее время описаны наследственные нарушения (дефицит) активности ферментов ГЛИКОЛИЗА гексокиназы, гексофосфат-изомеразы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы и других. Наиболее часто встречающийся дефицит ферментов этой группы – это дефицит пируваткиназы наследуемый по аутосомно-рецессивному типу.

Среди нарушений активности ферментов ПЕНТОЗО-ФОСФАТНОГО ЦИКЛА наиболее важен дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Этот дефект эритроцитов – наиболее частая наследственная аномалия и наследуется рецессивно сцепленно с Х-хромосомой.

Описаны дефицит 3 ферментов в системе ГЛЮТАТИОНА: синтетазы глютатиона, глютатионредуктазы, глютатионпероксидазы. Известен ряд ферментных дефектов в системе метаболизма нуклеотидов: аденилаткиназа, аденилтрифосфатаза пиримидин-5-нуклеотид-нуклеозидаза. Нарушение активности ферментов системы глютатиона, системы метаболизма нуклеотидов встречаются крайне редко.

В патогенезе анемий, связанных с дефицитом активности ферментов гликолиза, главную роль играет нарушение выработки энергии, вследствие чего изменяется ионный состав эритроцитов, укорачивается продолжительность их жизни. Разрушение эритроцитов осуществляется главным образом внутриклеточно макрофагами селезенки и печени.

При нарушении активности ферментов пентозо-фосфатного цикла, глютатионовой системы разрушение эритроцитов связывается с перекисным окислением липидов мембраны и чаще эритроциты разрушаются при воздействии окислителей (лекарств, конских бобров), обычно в сосудистом русле. Иногда при этих ферментных нарушениях происходит внутриклеточное разрушение эритроцитов, неотличимое по клинической картине от гемолиза при анемиях, связанных с дефицитом ферментов гликолиза.

Клиническое проявление гемолитической анемии при дефиците ферментов гликолиза могут быть различными – от тяжелых до бессимптомных форм. В большинстве случаев по клиническим и гемолитическим проявлениям невозможно отличить один ферментный дефицит от другого.

У большинства больных имеется нетяжелая гемолитическая анемия с постоянным снижением гемоглобина до 90-110 г/л и периодическими гемолитическими кризисами на фоне при инфекции или беременности.

При дефиците активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, редуктазы глютатиона чаще наблюдается острая гемолитическая анемия, связанная с приемом лекарств, хотя эти же дефициты могут обусловливать постоянную гемолитическую анемию, клинически и гематологически не отличимую от гемолитической анемии, связанной с дефицитом активности ферментов гликолиза.

В настоящее время результаты некоторых старых работ пересматриваются. Ставится под сомнение связь отдельных ферментных дефицитов с гемолитической анемией. Так предполагают, что дефицит активности глютатионпероксидалы является следствием, а не причиной развития гемолитической анемии. Следует также отметить, что при ряде заболеваний системы крови может вторично изменяться активность некоторых ферментов. Так описан дефицит пируваткиназы при остром лейкозе, лимфосаркоме, рефрактерной сидеробластной анемии.

Гемолитические показатели различны в зависимости от клинических проявлений болезни. Содержание гемоглобина и эритроцитов может быть нормальным, но возможна и выраженная анемия (Hb= 40,0-60,0 г/л). Цветовой показатель близок к единице, средняя концентрация гемоглобина в эритроците приближается к норме.

Морфология эритроцитов различна – от нерезко выраженного микросфероцитоза до макроцитоза. Часто выявляется выраженный анизоцитоз, пойкилоцитоз, полихромазия эритроцитов. При многих формах анемии определяется мишеневидность, иногда базофильная пунктация эритроцитов. При дефиците пируваткиназы определяются разнородные эритроциты. Попадаются единичные микросфероциты, однако, наиболее характерны макроциты, имеется склонность к уплощению клеток. Иногда выявляются эритроциты с фестончатыми краями или в виде тутовой ягоды.

Количество лейкоцитов и тромбоцитов у большинства больных нормальное. Лишь в редких случаях бывает сочетанный ферментный дефицит эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

Для всех форм гемолитической анемии с постоянным гемолизом характерны раздражение красного костного мозга, то или иное повышение количества ретикулоцитов.

Осмотическая резистентность эритроцитов бывает различной не только при разных ферментных дефектах, но и при одном и том же дефекте эритроцитов.

Вообще клинические и гематологические проявления ферментно дефицитных гемолитических анемий зависят в какой-то мере от уровня поражения. Важно не только нарушение образования АТФ в результате того ли иного дефекта, но и то, какой промежуточный продукт накапливается, то зависит от локализации наследственного ферментного дефекта.